У ВИЧ инфицированных больных длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию (кАРТ) и имеющих анамнез вирологической или иммунологической неудачи/несостоятельности терапии очень важным является иметь "про запас" 2–3 антиретровирусных препарата, к которым их ВИЧ полностью чувствителен, и на которые они могут перейти, когда не останется никакой альтернативы. Обычной тактикой у больных на несосотоятельной кАРТ является добавление какого-то одного мощного лекарственного средства к так называемому оптимизированному режиму, не содержащему ни одного препарата, к которому полностью чувствителен ВИЧ. Такой подход несет риск развития резистентности к этому новому для больного препарату и  усиления резистентности к препаратам в составе оптимизированного режима.  Группа ученых из Франции протестировала более радикальный подход. Они провели исследование длительно леченных больных, инфицированных ВИЧ с множественной резистентностью, у которых после множественных неудач терапии к оптимизированному режиму кАРТ были добавлены сразу три препарата – ингибитор интегразы ралтегравир (raltegravir), ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) этравирин (etravirine) и ингибитор протеазы (ИП) дарунавир/ритонавир (darunavir/ritionavir). Целью исследования было оценить эффективность и безопасность данного режима.

Методы и ход исследования.
Исследование Agence Nationale de Recherches sur le SIDA et les he´patites virales (ANRS) 139 TRIO или ANRS 139 TRIO было проведено в 49 ВИЧ центрах Франции.  Критериями включения в исследование были: вирусная нагрузка (ВН) > 1000 копий/мл, стабильный режим кАРТ ≥ 8 недель, отсутствие анамнеза приема ралтегравира, этравирина и дарунавира, ≥ 3 мутаций резистентности к ИП, более ≥ 3 мутаций резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) и чувствительности ВИЧ к дарунавиру. Включались также больные, имеющие в анамнезе неудачу ННИОТ-режима кАРТ, но инфицированные ВИЧ, чуствительным к этравирину (≤ 3 мутаций резистенстности к ННИОТ). Не включались больные с текущим СПИДом, онкозаболеваниями, требующими приема химиопрепаратов, почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин), тяжелой анемией (HB≤ 7 г/дл), нейтропенией ≤ 500 кл/мкл и тромбоцитопенией ≤ 50 000 кл/мкл.  Больные с гепатитами В и С включались, если они не имели тяжелого цирроза или печеночной недостаточности (печеночные ферменты и билирубин < 3 раз выше нормы).

Большинство больных получали какой-либо оптимизированный режим кАРТ. Все пациенты получали следующий набор препаратов: ралтегравир 400 мг (1 таблетка) два раза в день, этравирин 200 мг (две таблетки по 100 мг) два раза в день и дарунавир/ритонавир – 600 мг дарунавира (две таблетки по 300 мг) два раза в день с ритонавиром 100 мг, также 2 раза в день.

Первичная конечная точка исследования – доля больных с ВН< 50 копий/мл к 24 неделе исследования. Вторичная точка исследования – доля больных с ВН< 50 копий/мл к 48 неделе исследования.

Результаты.
В исследование были включены 103 больных. Средний возраст когорты составил 45 лет, 88% – мужчины, 55% – мужчины, практикующие секс с мужчинами, 10% – лица с анамнезом внутривенного наркопотребления. Средняя длительность кАРТ до включения в исследование составила 13 лет (МКИ 11–15), у 44 (43%) был СПИД в анамнезе. Средняя исходная ВН была 4,2 log10 копипй/мл (МКИ 3,6–4,6) и среднее число СD4 клеток – 255 кл/мкл (МКИ 132–351). Среднее число мутаций резистенстности к ИП на момент включения в исследование составило 4, среднее число мутаций резистентности к ННИОТ – 1, к НИОТ – 6. Двое (2%) больных исходно имели 3 мутации резистентности к этравирину, и 36 (35%) больных исходно имели 3 мутации резистентности к дарунавиру.

Большинство (n=90; 87,4%) больных получали оптимизированный режим.

У 86 (84%) больных в состав оптимизированного режима входили НИОТ (в среднем – 2). У 12 больных в состав оптимизированного режима включался энфувиртид (enfuvirtid), и 10 из них принимали его впервые. Балл генотипической чувствительности ВИЧ (число препаратов в составе кАРТ, к которым у ВИЧ имеется генотипическая чувствительность) для оптимизированных режимов составил < 1 для 60% больных.

К 24 неделе наблюдения ВН < 50 копий/мл отмечалась у 93 больных (90%; 95% ДИ 85%–96%). Из 10 больных с  ВН > 50 копий/мл у 5 (включая троих прервавших участие в исследовании) она была ≥ 400 копий/мл, а у 5 больных – ≤ 400 копий/мл.

Из 93 больных с ВН < 50 копий/мл на 24 неделе исследования только у 4 ВН поднялась в следующие 24 недели наблюдения до определимого уровня. То есть к 48 неделе исследования ВН < 50 копий/мл отмечалась у 89 (86%) участников исследования.

Вероятность достижения неопределимой (< 50 копий/мл) ВН не зависела от таких  исходных характеристик как ВН, число CD4, балл генотипической чувствительности оптимизированного режима или прием энфувиртида. ВН < 50 копий/мл отмечалась к 24 неделе у всех 13 больных, которые не получали оптимизированного режима, а также у троих больных, имевших мутацию резистентности к этравирину на момент включения в исследование.

К 48 неделе среднее снижение ВН составило 2,4 log10 (МКИ 2,9–1,9), средний прирост числа CD4 – 108 кл/мкл.

За время наблюдения имели место два СПИД-индикаторных заболевания (энцефалопатия и кандидоз пищевода). Один больной умер от инфаркта миокарда.

У 4 (3,9%) пациентов отмечались связанные с терапией нежелательные явления 3–4 степени тяжести, и один из них прервал участие в исследовании по этой причине. У данного больного отмечалась сыпь с повышением температуры, причем причиной осложнения, по мнению исследователей, был ралтегравир. Сыпь (1–2 степени тяжести) отмечалась еще у 5 больных. Лабораторные изменения 3–4 степени тяжести отмечались у 20 (19,4%) больных. Самыми частыми нарушениями были повышение креатининкиназы (11 больных) и гамма-глютаминтрансферазы (4 больных). Ни одно из лабораторных нарушений не потребовало прекращения терапии.

Выводы.
В данном исследовании 90% и 86%  больных с высокорезистентным ВИЧ имели неопределимую ВН соответственно на 24 и 48 неделях терапии ралтегравиром, этравирином и дарунавиром. Предложенный режим показал высокую эффективность, сравнимую с эффективностью АРТ у ВИЧ инфицированных больных, впервые получающих терапию. Он также относительно хорошо переносился. Исследователи отмечают, что из-за небольшой численности исследования, они не могут однозначно ответить на вопрос, необходим ли был оптимизированный режим АРТ, или данная тройка добилась бы супрессии ВИЧ и без дополнительных препаратов.

Y. Yazdanpanah et al. High Rate of Virologic Suppression with Raltegravir plus Etravirine and Darunavir/ Ritonavir among Treatment-Experienced Patients Infected with Multidrug-Resistant HIV: Results of the ANRS 139 TRIO Trial. Clinical Infectious Diseases 2009; 49:1441–9.

Источник: medmir.com