Новая информация о том, как работает лекарство амантадин (amantadine), может облегчить химикам разработку новых противогриппозных препаратов.

Амантадин – противовирусный и, одновременно, антипаркинсонический дофаминэргический препарат. Первоначально он был предложен в качестве противовирусного средства, эффективного в отношении вирусов гриппа типа А2. В дальнейшем была обнаружена его эффективность при паркинсонизме.

В группе Хонга обнаружено, что амантадин в терапевтически значимых концентрациях связывается (сверху по центру) внутри канала M2 (затененный фрагмент), а также, при увеличении концентрации препарата – вне канала (снизу справа и слева). (Рисунок из Nature 2010, 463, 689)

Исследование было проведено группами Мея Хонга (Mei Hong) из Университета Айовы и Уильяма ДеГрадо (William F. DeGrado) из Университета Пенсильвании. Химики надеялись, что им удастся поставить точку в давнем споре о механизма действия лекарства, однако им это не удалось.

Начало споров о механизме действия препарата датируется 2008 годом, когда результаты, независимо полученные специалистом по структурной биологии из Гарварда Джеймсом Чу (James J. Chou) и ДеГрадо, показали, что амантадин и близкий по структуре препарат римантадин (rimantadine) связываются с различными положениями протонного канала М2 вируса гриппа типа А. Структурное сходство обоих препаратов и различное место их связывания с фрагментами вируса добавило неопределенности в вопрос о механизме действия этих лекарственных веществ.

Оба препарата, и аманатдин, и ремантадин были одобрены для применения в клинической практике, однако в последнее время все реже и реже назначаются терапевтами, так как многие штаммы вируса приобрели резистентность к их действию. Исследователи полагают, что изучение особенностей взаимодействия лекарство-M2 может решить проблему резистентности. Два других противогриппозных препарата – озельтамивир и занамивир взаимодействуют с другим фрагментом вируса – белком нейраминидазой.

В 2008 году рентгеноструктурный анализ позволил ДеГрадо определить, что амандатин связывается с внутренней полостью канала M2 вблизи от аминокислотного остатка, напрямую связанного с появлением резистентности, было предположено, что амантадин просто блокирует работу протонного канала. В группе Чу методом было обнаружено, что при занчительной концентрации римантадина препарат связывается с внешней поверхностью канала М2, Чу предположил, что механизм действия римантадина можно объяснить, прибегая к модели аллостерического ингибирования.

В новой работе Хонг и ДеГрадо применили твердотельный ЯМР для анализа взаимодействия канал M2-амантадин в фосфолипидных двойных слоях, более напоминающих клеточные мембраны, чем ранее использованные для этого мицеллы. Было обнаружено, что при оптимальной фармакологической концентрации, составляющей одну молекулу амантадина на одну молекулу М2, амантадин связывается с внутренней полостью канала, при избытке амантадина он может связываться как внутри, так и снаружи канала. Хонг отмечает, что «внешнее» связывание молекулы реализуется только при избыточной концентрации лекарства, и не может рассматриваться как модель для дальнейших фармацевтических исследований.

Специалист по молекулярной и клеточной биологии Северо-западного Университета Роберт Ламб (Robert A. Lamb) заявляет, что результаты исследования можно расценивать как успешное решение задачи, добавляя, что гипотеза аллостерического ингибирования, которое основано на связывании лекарственного препарата с внешней поверхностью может быть отброшена.

Тем не менее, выдвинувший в свое время эту гипотезу Чу, несогласен. Он отмечает, что не видит в работах коллег достаточного свидетельства в пользу того, что «внутреннее» связывание амантадина не является артефактом, проявившимся благодаря выбранным Хонгом и ДеГрадо экспериментальным условиям.

Источник: chemport.ru 

Nature 2010, 463, 689