Фармакоэкономика – это экономическая оценка фармацевтических
и биоинженерных продуктов, когда измеряют и сравнивают результаты
лечения и затраты, интерпретируют их при принятии решений

Изменить язык + 7 (495) 975-94-04 clinvest@mail.ru

Сравнительный фармакоэкономический анализ применения Велкейда® и Ревлимида для лечения больных множественной миеломой во второй линии терапии

  • Публикации   /
  • 13743

Авторы: Д.Ю. Белоусов1, А.В. Куликов1, А.С. Бекетов1, А.С. Колбин2

1 — ООО «Центр фармакоэкономических исследований», г. Москва

2 — Лаборатория клинической фармакологии Медицинского лечебно-диагностического учебно-научного центра, Санкт-Петербургский государственный университет, г. Санкт-Петербург

Опубликовано: в книге "Практическая фармакоэкономика: онкология", Раздел I. Москва-2011 г., под редакцией Ягудиной Р.И.

Введение

Множественная миелома (ММ) — это заболевание системы крови, относящееся к парапротеинемическим лейкозам. Своё название заболевание и опухолевая клетка получили в связи с преимущественной локализацией процесса на «территории» костного мозга. ММ представляет собой злокачественную опухоль системы В-лимфоцитов, возникающую на уровне пре-В-клеточных стадий моноклонального развития и сохраняющих способность к дифференцировке до конечной стадии — плазмоцита. Согласно иммунохимической классификации выделяют 5 основных форм MM: G, A, D, Е и Бенс-Джонса; к редким формам относятся несекретирующая и М-миелома. Частота распределения иммунологических типов миеломы примерно соответствует концентрации различных классов нормальных иммуноглобулинов в сыворотке крови: G-миелома обнаруживается в 50% случаев, А-миелома — в 25%, D-миелома — в 1%, М-миелома и несекретирующая форма встречаются очень редко.

ММ – относительно редкое заболевание. Доля ММ составляет около 1% от всех злокачественных опухолей при первичной заболеваемости в Европе 4,75-5,72 на 100 000 населения. Согласно данным статистике в странах ЕС на февраль 2008 г. распространённость ММ достигла 14,25 на 100 тыс. населения [8], заболеваемость – 6 на 100 тыс. в год [1], смертность – 4 на 100 тыс. в год [1]. Заболеваемость ММ возрастает с возрастом. Средний возраст постановки диагноза ММ составляет 63-70 лет.

Соответственно, можно предположить, что в РФ около 20,2 тыс. больных. Заболеваемость ММ в России составляет 1,24 на 100 тыс. населения, а всего зарегистрировано около 6 тысяч пациентов.

Во второй половине ХХ века был достигнут прогресс в лечении ММ с помощью полихимиотерапии (мелфалан, преднизолон, циклофософан, винкристин, адриабластин). Несмотря на это, выживаемость пациентов за последние 20 лет не изменилась. Основной целью лечения пациентов с ММ остаётся увеличение продолжительности их жизни.

К основным видам лечения относят собственно противоопухолевую терапию: стандартную химиотерапию, высокодозную терапию с трансплантацией стволовых клеток кроветворения и локальную лучевую терапию, а также симптоматическое лечение разнообразных осложнений ММ.

К перспективным методам современного лечения ММ относят:

· бортезомиб, леналидомид и другие новые агенты с различными механизмами действия;

· комбинацию бортезомиба, леналидомида с химиотерапевтическими агентами и глюкокортикостероидами;

· комбинацию бортезомиба или леналидомида с другими новыми агентами;

· талидомид.

При лечении больных ММ стараются воздерживаться от цитостатической терапии, проводя при этом ежемесячные исследования гемограммы и уровня патологического иммуноглобулина (Pig). У части пациентов в течение нескольких лет может выявляться вялотекущая форма болезни. При появлении признаков прогрессирования процесса (нарастание опухолевой массы, наличие болевого синдрома, анемии, нарастание количества Pig) прибегают к цитостатической терапии.

ММ – это быстро прогрессирующее заболевание с медианой выживаемости 3 года. Пациенты c ММ страдают от тяжёлых осложнений заболевания, таких как остеомаляция, переломы, инфекционные осложнения, анемия, болевой синдром. Эффективность существующих видов терапии (в качестве первой линии) не превышает 50-55% (клинических ремиссий). Такой метод лечения, как трансплантация костного мозга, не доступен большинству пациентов.

Около 40-50% случаев ММ – это резистентные или рецидивирующие формы заболевания, которые составляют основную нерешённую проблему в лечении ММ. Как правило, рецидив развивается из выживших после предыдущих курсов химиотерапии клеток, а, следовательно, устойчивых к их патогенетическому механизму действия.

Развитие резистентности к проводимой терапии и быстрые рецидивы заболевания являются тяжёлой и основной нерешённой проблемой в лечении пациентов с ММ.

Причина злокачественного течения опухоли – развитие резистентности к лекарственным средствам, преодоление которой возможно при наличии современных методов терапии. В Российской Федерации новые методы лечения представлены трансплантацией костного мозга, которая доступна только 5% больных, и препаратами нового поколения – бортезомибом и леналидомидом.

Для преодоления данной резистентности особую важность приобретают препараты с принципиально новыми, более целенаправленными механизмами противоопухолевого действия.

Зарегистрированный в России в августе 2005 г. препарат Велкейд® (бортезомиб) предоставляет новые возможности для лечения резистентных и рецидивирующих пациентов с ММ.

В клинических исследованиях при лечении больных с ММ был показан убедительный эффект у самых сложных пациентов с резистентными к существующим видам терапии формами заболевания. Так в исследовании SUMMIT Велкейд® продемонстрировал 35% уровень ответа у самых тяжёлых и резистентных пациентов, получивших ранее около 6 линий химиотерапии. У 10% пациентов наблюдалась полная ремиссия заболевания, подтверждённая биопсией костного мозга и иммунологическим исследованием. Общая выживаемость составила 17,5 месяцев по сравнению с 6-9 мес. в группе исторического контроля [9].

Велкейд® значительно превосходит дексаметазон в отношении выживаемости, уровня ответа на терапию, продолжительности ремиссии. В исследовании APEX [11] данные сравнительной эффективности были настолько убедительны, что позволили независимому наблюдательному комитету, курировавшему исследование, рекомендовать досрочный перевод пациентов из группы сравнения, получавшей высокие дозы дексаметазона (современный стандарт 2-ой линии терапии) в группу пациентов получающих Велкейд®. При лечении Велкейдом® значительно увеличивалась средняя выживаемость – на 16,6 мес., соотношение 0,57, p=0,0013), вероятность выживаемости в перспективе на 1 год – на 41%, длительность ремиссии – на 78% (6,2 и 3,5 мес., соответственно, p<0,0001). Уровень ответа на терапию Велкейдом® значительно превысил уровень ответа на терапию дексаметазоном (38 и 18%, соответственно, p<0,0001). Лечение Велкейдом® сопровождается убедительными преимуществами над дексаметазоном в показателях Качества Жизни пациентов (QoL). Прирост продолжительности жизни благодаря использованию Велкейда® вместо дексаметазона в высоких дозах составляет от 28 до 33 мес., т. е. 2,3-2,7 лет сохранённой жизни.

Управляемая и предсказуемая токсичность, простой способ приготовления раствора, простой метод введения (в/в болюсно) позволяют большинству пациентов получать препарат под контролем специалиста в условиях амбулаторного лечения и свести к минимуму частоту госпитализаций связанных с проведением курсов химиотерапии.

Существует несколько эффективных комбинаций с бортезомибом как у первичных больных, так и у пациентов с рецидивом ММ:

· бортезомиб + химиотерапия;

· бортезомиб + дексаметазон;

· бортезомиб + химиотерапия + дексаметазон;

· бортезомиб + талидомид;

· бортезомиб + леналидомид;

· бортезомиб + ингибиторы гистоновой деацетилазы;

· бортезомиб + ингибиторы белков теплового шока;

· бортезомиб + ингибиторы p38MAPK;

· другие биологически обоснованные комбинации.

Велкейд® включён в российские «Стандарты медицинской помощи для лечения множественной миеломы».

С 2007 г. на территории РФ реализуется Программа «7 дорогостоящих нозологий». Необходимо отметить, что в эту программу входит препарат «Велкейд®», также он включён в списки лекарственных препаратов с возмещаемыми затратами в большинстве стран Европы и США. Данная программа направлена на обеспечение наиболее незащищённых, не имеющих достаточных финансовых ресурсов групп пациентов, которым необходимо эффективное, безопасное, но дорогостоящее лечение, не имеющее более дешёвых аналогов. Внедрение данной программы позволяет эффективно лечить тяжёлобольных пациентов, часто с очень редкими заболеваниями. Так, по данным МЗ СР РФ, в рамках Программы лечением обеспечиваются около 30 755 больных со злокачественными новообразованиями лимфоидной и кроветворной тканей [5].

В 2009 г. в Российской Федерации для терапии рефрактерной/рецидивирующей ММ был зарегистрирован препарат Ревлимид (леналидомид), который является вторым, улучшенным и модернизированным, поколением препарата талидомид.

Ревлимид является представителем нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона-1γ, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34+ стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.

Показанием к применению Ревлимида является комбинированное назначение с дексаметазоном для лечения больных с ММ, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии [17].

По результатам клинических исследований MM-009 и MM-010 [2, 13] Ревлимид продемонстрировал высокую эффективность и безопасность, сопоставимую с эффективностью Велкейда®.

Результаты зарубежных клинико-экономических исследований сложно использовать для принятия решений о целесообразности применения медицинских технологий в условиях российского здравоохранения. Это обусловлено существенными различиями в ценах на медицинские услуги и лекарственные средства, в организации и традициях оказания медицинской помощи [14]. Поэтому в настоящей работе проводится фармакоэкономический анализ лечения больных ММ с использованием бортезомиба (Велкейд®, Janssen-Cilag) и леналидомида (Ревлимид, Celgene) путём прямого сравнения стоимости лечения в условиях российского здравоохранения.

Цель

Проведение сравнительного фармакоэкономического анализа лечения Велкейдом® и Ревлимидом больных ММ во второй линии терапии.

Задачи

· Поиск контролируемых рандомизированных клинических исследований в базах данных Medline, Cochrane Controlled Trials Register, Cochrane Review. При поиске использовали следующие ключевые слова: bortezomib, lenalidomide, Velcade, Revlimid, multiple myeloma, randomized trial;

· сравнение безопасности терапии по частоте развития нежелательных явлений;

· расчёт прямых затрат на лечение препаратами сравнения и сопутствующими лекарствами;

· оценка сравнительной эффективности препаратов сравнения по медиане выживаемости;

· расчёт стоимости 1 года сохранённой жизни;

· расчёта коэффициента приращения затрат.

Методология исследования

Существуют разные методы и подходы, которые используются в фармакоэкономическом анализе для выявления ценности фармацевтического продукта. Наиболее простым методом является расчёт стоимости применения одной или нескольких медицинских технологий (или лекарственных средств) и их прямое сравнение. Кроме того, важным критерием лечения онкологических и гематологических больных является качество их жизни (КЖ). Однако в настоящее время в РФ не существует законодательных актов, а также локальных рекомендаций по проведению исследований по качеству жизни, а значит, любое российское исследование КЖ пациентов не имеет законодательной основы, и носит субъективный характер. В случае исследования КЖ у больных ММ дополнительный субъективизм вносит тот фактор, что большинство больных находятся в преклонном возрасте, и зачастую не способны правильно оценить своё состояние.

Учитывая, что стоимость лечения Велкейдом® ММ достаточно высока, в подавляющем большинстве случаев бремя расходов на неё берут на себя государственная или страховая медицина. Поэтому актуальным является предоставление фармакоэкономических доказательств оправданности той или иной схемы. Не является исключением и Ревлимид, сравнительные клинико-экономические характеристики которого в Российской Федерации до настоящего времени не изучались. Знание уровня расходования средств на схемы лечения ММ, в которых эти препараты с клиническим успехом применяются как зарубежом, так и в нашей стране в течение ряда лет, позволит обосновать и экономическую целесообразность их использования.

В связи с изложенными причинами считаем наиболее эффективным способом фармакоэкономической оценки лечения больных с ММ прямое сравнение стоимости лечения, терапии побочных эффектов и сопутствующей терапии. Проведём сравнение годового курса лечения ММ с помощью Велкейда® и Ревлимида.

Использована общепринятая методика клинико-экономического анализа, отраженная в отраслевых стандартах «Клинико-экономического исследования» (Общее положение ОСТ 91500.14.0001-2002) [15]. При проведении клинико-экономической оценки использовали два метода: описательный анализ и фармакоэкономический анализ.

Под описательным анализом понимали метод определения стоимости болезни (cost of illness – CoI). Формула для расчёта CoI = сумма прямых затрат (DC).

При проведении фармакоэкономического анализа был применён анализ эффективности затрат (cost-effectiveness) с определение коэффициента CER (cost-effectiveness ratio).

Формула CER = DC/Ef,

где CER – коэффициент «затраты-эффективность», выраженный в 1 годе сохранённой жизни (LYS);

DC – прямые затраты на иммуномодулирующие препараты и сопутствующее лечение (руб.);

Ef – эффективность лечения, выраженная в медиане выживаемости (мес.).

Стоимость лечения болезни была оценена для каждой сравниваемой стратегии терапии. Если менее дорогостоящая стратегия была также более эффективна, то она считалась «доминирующей» альтернативой. Если более дорогая альтернатива была также более эффективна (Ef1>Ef2 и DC1>DC2, то был проведён инкрементальный анализ путём расчёта коэффициента приращения затрат (ICER) по формуле – отношение возрастающей стоимости к возрастающей эффективности.

ICER = (DC1-DC2) / (Ef1-Ef2), где

DC – прямые затраты на иммуномодулирующие препараты и сопутствующее лечение (руб.);

Ef – эффективность применения лекарства, выраженная в % пациентов, достигших суммарной эффективности лечения (полный ответ + частичный ответ).

Коэффициенты приращения затрат (ICERs) оценивали первичным упорядочиванием стратегий лечения по величине затрат на стоимость 1 года сохранённой жизни (LYS). Если менее дорогостоящая стратегия была также более эффективной, то она является «доминирующей», и коэффициент эффективности приращения затрат не вычисляется. Если более дорогое лечение является также более эффективным, то коэффициент эффективности вычисляется как отношение возрастающей стоимости к возрастающей эффективности [15].

Альтернативный сценарий. Был разработан альтернативный сценарий, в котором эффективность лечения была равноценна во всех группах сравнения для подтверждения (или отклонения) результатов, полученных в основном сценарии.

Анализ чувствительности. Были проведены многократные односторонние исследования чувствительности, для проверки устойчивости полученных результатов основного сценария к изменениям в таких ключевых параметрах, как эффективность лечения (выраженная в показатели медианы выживаемости), затраты на терапию. Это сделано с изменением параметров по одному от 75 до 125% их ценностей от полученного результата.

Значения эффективности вычислялись как отклонения ±5% от значений основного сценария. Стоимость препаратов сравнения и сопутствующей терапии отклонялась на ±25% от значения основного сценария.

Порог фармакоэкономической целесообразности. При проведении вероятностного анализа чувствительности применяли такой показатель, как порог готовности общества платить (порог фармакоэкономической целесообразности – cost-effectiveness threshold) – отражает ту сумму, которую общество готово потратить для достижения определённого терапевтического эффекта или суррогатных точек для данной категории больных. Как правило, существует согласованная величина данного показателя, которая считается пороговой для решения вопроса о целесообразности применения новой технологии. Например, В Великобритании, где рекомендации по принятию подобных решений даёт NICE, за пороговую величину принято значение 30 000 англ. фунтов/QALY. Тем не менее, в ряде случаев принимаются положительные решения и при превышении порогового значения показателя приращения затрат. Так, например, применение препарата иматиниб (Гливек) при хроническом миелоидном лейкозе было признано NICE целесообразным при показателе приращения затрат от 21 800 до 64 750 англ. фунтов / QALY, главным образом, из-за существенно большей эффективности по сравнению с традиционной терапией [7].

Порог фармакоэкономической целесообразности мы рассчитывали, как трёхкратный внутренний валовой продукт (ВВП) на душу населения [12, 19].

Стоимость лечения. При расчёте прямых затрат на лечение учитывали стоимость лекарственных средств, поскольку очевидно, что в условиях российского здравоохранения именно разница в цене лекарств обусловит различия в общей стоимости лечения. Стоимость введения Велкейда® (внутривенной инфузии), назначения Ревлимида и пребывания больных в стационаре или амбулатории несравнимо мала по сравнению со стоимостью инновационных препаратов, в связи с чем, ей в данном случае можно было пренебречь.

Прямые затраты (DC) включали:

· затраты на иммуномодулирующие средства при лечении ММ;

· затраты на сопутствующие препараты.

Стоимость Велкейда® и Ревлимида была определена на основании результатов аукционов и тендеров в РФ, проведённых в первой половине 2010 г. [4, 6]. Затраты на приобретение дексаметазона, ленограстима, эритропоэтинов и других сопутствующих препаратов были оценены на основании усреднённых цен по данным Бюллетеня для оптовых покупателей и поставщиков медикаментов «Фарминдекс», 2010 г. [14].

Эффективность лечения.

В качестве критериев эффективности были взяты:

· медиана выживаемости в месяцах;

· суммарная эффективность (полный ответ + частичный ответ).

Результаты

Основной сценарий

Затраты на использованные ресурсы (прямые медицинские затраты). В расчёт прямых медицинских затрат входило определение стоимости препаратов сравнения (цена на аукционах в 2010 г.), дополнительных лекарственных средств.

Стоимость сопутствующих препаратов рассчитывалась как средняя арифметическая от оптовой цены на основании усреднённых цен по данным Бюллетеня для оптовых покупателей и поставщиков медикаментов «Фарминдекс» [14].

Ревлимид. В качестве референтного клинического исследования по эффективности и безопасности препарата Ревлимид было взято исследование ММ-009, 2007 г. [13].

Цена в аукционе, по которой Ревлимид доступен в РФ на сегодняшний день в среднем – 500 000 рублей за упаковку 25 мг №21. Ревлимид применятся на протяжении 13 циклов в течение года по 21 таблетке в течение первых 21 дня цикла в комбинации с дексаметазоном и сопутствующими препаратами.

В исследованиях ММ-009 и ММ-010, 2007 г. [2, 13] суммарная эффективность лечения Ревлимидом, выраженная в частичном + полном ответе, составляла 60,2-61%.

Смертность при лечении Ревлимидом, наблюдаемая в рамках клинических исследованиях, составляла 1,69% [13].

При назначении Ревлимида возник целый ряд побочных эффектов, поэтому мы сделали допущения, что пациентам потребовалось дополнительное назначение препаратов для лечения (табл. 1) [13].

Таблица 1

Побочные эффекты Ревлимида и лечение [13]

Побочные эффекты

% встречаемости

Лечение [допущения] (МНН)

Нейтропения

41,2

(33,9% получили ленограстим)

Граноцит (ленограстим)

Граноцит (ленограстим)+снижение дозы на 25%

Снижение дозы на 25%

Инфекции, потребовавшие назначение антибиотиков (в основном пневмония и инфекции верхних дыхательных путей)

17,5

Таваник (левофлоксацин)

Тромбоцитопения

14,7

Преднизолон

Тромбоэмболии

14,7

Фраксипарин (надропарин)

Анемия

13,0

(55,7% от всех больных получали)

50% - Эпрекс (эритропоетин-альфа)

50% - Аранесп (дарбепоэтин)

Гипергликемия

10,8

Метформин

Слабость

6,2

-

Гипокалиемия

6,2

Калия хлорид

Фебрильная нейтропения

3,4

Граноцит (ленограстим)

Диарея

3,4

Имодиум (лоперамид)

Запор

2,8

Гутталакс

Тошнота

2,8

Церукал (метоклопрамид)

Периферические отёки

2,3

Гипотиазид (гидрохлортиазид)

Лихорадка

2,3

Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Периферические нейропатии

1,7

Тиоктацид (тиоктовая кислота)

Вирусные инфекции

1,69

Зовиракс (ацикловир)

Грибковые инфекции

1,69

Дифлюкан (флуконазол)

Диспепсия

0,6

Фестал (Панкреатин + Желчи компоненты + Гемицеллюлоза)

Анорексия

0,6

-

В табл. 2 отражена стоимость лечения Ревлимидом из расчёта на сто пациентов в течение 1 года терапии.

Таблица 2

Основная (Ревлимид) и сопутствующая терапия, рассчитанная на 100 пациентов в течение 1 года лечения

Препарат (МНН)

% получивших

препарат

Стоимость

уп., руб.

Стоимость ед., руб.

Кол-во приёмов

Кол-во циклов

Прямые

затраты, руб.

Ревлимид 25 мг №21 (леналидомид)

100

(ММ)

500 000

23 810

21

12

600 012 000

Дексаметазон 40 мг №50

100

(ММ)

20,76

0,41

1-4 день, 9-12 день, 17-20 день в течение 4-х циклов,

затем только 1-4 день цикла

12

33

Граноцит фл. 33,6 млн. МЕ №5 (ленограстим)

33,9

(нейтропения)

16 387,72

3 277

1 амп.

в сутки

5

555 544

Таваник таб. п/обол. 500 мг №5 (левофлоксацин)

17,5

(пневмонии и инфекции верхних дыхательных путей)

1 020,97

204,19

Ежедневно 500 мг

5 дней

17 867

Преднизолон амп. 25 мг/мл №3

14,7

(тромбоцитопения)

38,78

12,93

2 мг/кг/сут

(около 150 мг/сут)

2 недели

15 966

Фраксипарин шприц/тюб. 0,3 мл 2850 МЕ №10 (надропарин)

14,7

(тромбоэмболии)

459,77

45,98

Ежедневно

10 дней

6 759

Метформин

10,8

(гипергликемия)

-

14 (в сут.)

30 дней

1

4 536

Аранесп 500 мкг №1 (дарбепоэтин)

27,85

(анемия)

(от 55,7% взяли 50%)

36 725

36 725

16-недельный курс

1 раз в 3 недели

5 454 887

Эпрекс 10 тыс. МЕ 1 мл. №6 (эритропоэтин-a)

27,85

(анемия)

(от 55,7% взяли 50%)

25 963

4 327

16-недельный курс

40 Ед. 1 раз в неделю

7 712 445

Калия хлорид амп. 4% 10мл №10

6,2

(гипокалиемия)

49,02

-

-

-

304

Имодиум капс. 2 мг №20 (лоперамид)

3,4

(диарея)

159,47

7,97

Ежедневно

10 дней

542

Церукал таб. 10 мг №50 (метоклопрамид)

2,8

(тошнота)

83,73

1,67

Ежедневно

25 дней

234

Гутталакс фл.-кап. 7,5 мг/мл 30 мл

2,8

(запор)

211,69

-

Ежедневно 10 капель

-

593

Аспирин таб. 500 мг №10 (ацетилсалициловая кислота)

2,3

(лихорадка)

47,23

4,72

2 таб.

в день

5

109

Гипотиазид таб. 25мг №20 (гидрохлортиазид)

2,3

(отёки)

93,22

4,66

2 таб.

в день

10 дней

214

Тиоктацид БВ таб. 600 мг №30 (тиоктовая кислота)

1,7

(периферические нейропатии)

564,38

18,81

1 таб.

в сут.

30 дней

959

Дифлюкан капс. 50 мг №7 (флуконазол)

1,69

(грибковые инфекции)

621,05

88,72

1 таб.

в день

7 дней

1 049

Зовиракс таб. 200 мг №25 (ацикловир)

1,69

(вирусные инфекции)

658,54

26,34

2 таб.

в день

12 дней

1 113

Фестал драже №20 (панкреатин+желчи компоненты)

0,6

(диспепсии)

56,86

2,84

2 таб.

в день

10 дней

34

Итого:

613 785 188

Итого на 1 пациента в год:

6 137 851

Велкейд®. В качестве референтного клинического исследования по эффективности препарата Велкейд® было взято исследование APEX, 2007 г. [10], в котором пациенты получали 11 циклов препарата Велкейд® (1,3 мг/м2), каждый цикл предусматривал 4 введения препарата. Соответственно, для проведения полного курса лечения использовалось 44 флакона Велкейда®.

Цена в аукционе, по которой Велкейд® доступен в РФ на сегодняшний день в среднем – 63 159 рублей за упаковку 3,5 мг №1. Цена 1 дозы Велкейда® равнялась цене 1 флакона.

В исследованиях APEX, 2007 г. [10] и Richardson P.G., et al., 2005 г. [11] суммарная эффективность лечения Велкейдом®, выраженная в частичном + полном ответе, составляла 43%; в российском исследовании Рукавицына О.А., Поп В.П. и соавт., 2006 г. – 62,4% [16].

Смертность при лечении Велкейдом®, наблюдаемая в рамках клинических исследованиях, составляла 0%.

Стоит также отметить, что резистентность при применении Велкейда® развивается не более чем в 4% случаев.

При назначении Велкейда® также возникают побочные эффекты, поэтому мы сделали допущения, что пациентам потребовалось дополнительное назначение препаратов для лечения. В табл. 3 представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включённые в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов [18].

Таблица 3

Основные побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении Велкейдом® и их лечение [18]

Побочные эффекты

% встречаемости

Лечение [допущения] (МНН)

Астенические состояния

65

-

Тошнота

64

Церукал (метоклопрамид)

Диарея

51

Имодиум (лоперамид)

Снижение аппетита

43

-

Запор

43

Гутталакс

Тромбоцитопения

43

Преднизолон и/или снижение дозы

Периферическая нейропатия

37

Тиоктацид (тиоктовая кислота)

Лихорадка

36

Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Рвота

36

Церукал (метоклопрамид)

Анемия

32

Эпрекс (эритроэпоетин-альфа)

Головная боль

28

Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Инсомния

27

Имован (зопиклон)

Артралгия

26

Вольтарен (диклофенак)

Боль в конечностях

26

Вольтарен (диклофенак)

Отек

25

Гипотиазид (гидрохлортиазид)

Нейтропения

24

Граноцит (ленограстим)

Парестезия и дизестезия

23

-

Диспноэ

22

-

Головокружение (исключая вертиго)

21

-

Сыпь

21

Кестин (эбастин)

Обезвоживание

18

Регидрон

Инфекция верхних дыхательных путей

18

Таваник (левофлоксацин)

Кашель

17

Бромгексин

Боль в костях

14

Вольтарен (диклофенак)

Тревога

14

Седуксен (диазепам)

Миалгия

14

Вольтарен (диклофенак)

Боль в спине

14

Сирдалуд (тизанидин)

Спазмы мышц

14

Сирдалуд (тизанидин)

Диспепсия

13

Фестал (Панкреатин + Желчи компоненты + Гемицеллюлоза)

Абдоминальная боль

13

Но-шпа (дротаверин)

Извращение вкуса

13

-

Гипотензия

12

Кордиамин (никетамид)

Озноб

12

Аспирин (ацетилсалициловая кислота)

Herpes zoster

11

Зовиракс (ацикловир)

Зуд

11

Кестин (эбастин)

Нечеткость зрения

11

-

Пневмония

10

Таваник (левофлоксацин)

В табл. 4 отражена стоимость лечения Велкейдом® из расчёта на сто пациентов в течение 1 года терапии.

Таблица 4

Основная (Велкейд®) и сопутствующая терапия, рассчитанная на 100 пациентов в течение 1 года лечения

Препарат, упаковка (МНН)

% получивших

препарат

(болезнь, побочный эффект)

Стоимость

уп., руб.

Стоимость ед., руб.

Кол-во приёмов

Кол-во циклов

Прямые

затраты, руб.

Велкейд® 3,5 мг №1 (бортезомиб)

100

(ММ)

63 159

63 159

4

11

277 899 600

Церукал таб. 10 мг №50 (метоклопрамид)

100

(тошнота + рвота)

83,73

1,67

Ежедневно

25 дней

8 373

Вольтарен таб. п/обол. лонг 100 мг №30 (диклофенак)

80

(артралгия + боль в конечностях + боль в костях + миалгия)

411,63

13,72

1 раз в день

30 дней

32 930

Аспирин таб. 500 мг №10 (ацетилсалициловая кислота)

76

(лихорадка + головная боль + озноб)

47,23

4,72

2 таб.

в день

5

3 589

Имодиум капс. 2 мг №20 (лоперамид)

51

(диарея)

159,47

7,97

Ежедневно

10 дней

8 133

Гутталакс фл.-кап. 7,5 мг/мл 30 мл

43

(запор)

211,69

-

Ежедневно 10 капель

-

9 103

Преднизолон амп. 25 мг/мл №3

43

(тромбоцитопения)

38,78

12,93

2 мг/кг/сут

(около 150 мг/сут)

2 недели

46 703

Тиоктацид БВ таб. 600 №30

(тиоктовая кислота)

37

(периферическая нейропатия)

564,38

18,81

1 таб.

в сутки

30 дней

20 882

Эпрекс 10 тыс. МЕ 1 мл. №6 (эритропоэтин-a)

32

(анемия)

25 963

4 327

16-недельный курс

40 Ед. 1 раз в неделю

8 861 696

Кестин таб. п./обол. 10 мг №10

(эбастин)

32

(сыпь + зуд)

209,83

21

1 таб.

в день

10 дней

6 715

Сирдалуд таб. 2 мг, №30

(тизанидин)

28

(боль в спине + спазмы мышц)

239

7,97

4 мг в сутки

15 дней

6 692

Таваник таб. п./обол. 500 мг №5 (левофлоксацин)

28

(инфекция верхних дыхательных путей + пневмония)

1 020,97

204,19

Ежедневно 500 мг

5 дней

28 587

Имован 7,5 мг №7

(зопиклон)

27

(инсомния)

216,18

10,81

1 таб.

на ночь

10 дней

5 837

Гипотиазид таб. 25 мг №20 (гидрохлортиазид)

25

(отёк)

93,22

4,66

2 таб.

в день

10 дней

2 330

Граноцит фл. 33,6 млн. МЕ №5 (ленограстим)

24

(нейтропения)

16 387,72

3 277,54

1 амп.

в день

5 дней

393 306

Регидрон пор. 18,9 г №20

18

(обезвоживание)

424,36

21,22

1 пакетик на 1 л, 2 л в сут.

10 дней

7 638

Бромгексин драже 8 мг №25

17

(кашель)

68,29

2,73

8 мг 3 раза в день

8 дней

1 114

Седуксен таб. 5 мг № 20 (диазепам)

14

(тревога)

16,35

0,82

10 мг в сутки

10 дней

229

Фестал драже №20 (панкреатин+желчи компоненты)

13

(диспепсия)

56,86

2,84

2 таб.

в день

10 дней

739

Но-шпа 40 мг №20

(дротаверин)

13

(абдоминальная боль)

69,83

3,50

2 таб.

в день

10 дней

908

Кордиамин амп. 2 мл №10 (никетамид)

12

(гипотензия)

70,30

7,03

2 мл 2 раза в день

5 дней

844

Зовиракс таб. 200 мг №25 (ацикловир)

11

(Herpes zoster)

658,54

26,34

2 таб.

в день

12 дней

7 244

Итого:

287 353 192

Итого на 1 пациента в год:

2 873 531

Примечание. Цифры округлены.

Как видно из суммирующей разницы (табл. 5) затраты на 1 пациента с ММ в течение 1 года существенно различаются в пользу Велкейда®. При его применении можно будет пролечить в 2,14 раза пациентов больше, чем при назначении Ревлимида с учётом терапии побочных эффектов. Сопутствующая терапия практически не влияет на результаты.

Таблица 5

Сводная таблица: основная (Ревлимид или Велкейд®) и сопутствующая терапия, рассчитанная на 1 пациента в течение 1 года лечения

Препарат

Прямые затраты, руб.

Сопутствующая терапия, руб.

Всего, руб.

Ревлимид

6 000 120

137 731

6 137 851

Велкейд®

2 778 996

94 936

2 873 531

Разница

3 221 124

42 795

3 264 320

Соотношение

1 : 2,16

1 : 2,14

Расчёт стоимости 1 года сохранённой жизни (LYS). Для расчёта LYS мы обратились к уже цитировавшимся исследованиям ММ-009, ММ-010 [2, 13], в котором изучался препарат Ревлимид, и исследованию APEX (Велкейд®) [10]. В них были показаны медианы выживаемости пациентов с ММ (29,6 и 29,8 мес., соответственно).

Стоимость LYS была рассчитана путём деления стоимости 1-годичного курса лечения совместно с сопутствующей терапией на количество месяцев медианы выживаемости и умножения на количество месяцев в году = 12 мес. (табл. 6).

Таблица 6

Оценка LYS двух сравниваемых терапий рефрактерной / рецидивирующей ММ Ревлимидом и Велкейдом®

Препарат

Стоимость 1-годичного курса и

сопутствующей терапии, руб.

Медиана выживаемости, мес.

LYS, руб.

Стратегия

Ревлимид

6 137 851

29,6

2 488 318

-

Велкейд®

2 873 531

29,8

1 157 127

Доминирует

Разница

3 264 320

-0,2

1 331 192

-

Проведённый анализ показывает, что при прямом расчёте затрат на терапию рефрактерной / рецидивирующей ММ наиболее выгодным считается препарат Велкейд®. Сопутствующая терапия не влияет на результаты фармакоэкономического анализа. Использование Ревлимида сопровождается увеличением затрат на 1 LYS в 2,15 раза (до 1 331 192 рублей на каждый сохранённый год жизни).

Альтернативный сценарий

В разработанном альтернативном сценарии было сделано допущение, что эффективность лечения (медиана выживаемости) была равноценна (29 мес.) во всех группах сравнения для подтверждения (или отклонения) результатов, полученных в основном сценарии (табл. 7).

Таблица 7

Альтернативный сценарий оценки LYS двух сравниваемых терапий рефрактерной / рецидивирующей ММ Ревлимидом и Велкейдом®

Препарат

Стоимость 1-годичного курса и

сопутствующей терапии, руб.

Медиана выживаемости, мес.

LYS, руб.

Стратегия

Ревлимид

6 137 851

29

2 529 800

-

Велкейд®

2 873 531

29

1 189 043

Доминирует

Разница

3 264 320

0

1 340 753

-

Как видно из табл. 7 препарат Велкейд® всё равно «доминирует».

Анализ чувствительности

Мы провели многократные односторонние исследования чувствительности, для проверки устойчивости полученных результатов основного сценария к изменениям в таких ключевых параметрах, как показатели медианы выживаемости и прямые медицинские затраты (препараты сравнения и сопутствующее лечение побочных эффектов). Значения показателя медианы выживаемости вычислялись как отклонения ±5% от значений основного сценария. Стоимость препаратов сравнения и сопутствующей терапии отклонялась на ±25% от значения основного сценария (табл. 8).

Таблица 8

Анализ чувствительности: оценка LYS двух сравниваемых терапий рефрактерной / рецидивирующей ММ Ревлимидом и Велкейдом®

Препарат

Стоимость 1-годичного курса и

сопутствующей терапии, руб.

Медиана

выживаемости, мес.

LYS, руб.

Стратегия

New сценарий

Ревлимид

4 603 388

(new сценарий – 25%)

31,08

(new сценарий + 5%)

1 777 370

(new сценарий)

-

Велкейд®

3 591 914

(new сценарий + 25%)

28,31

(new сценарий - 5%)

1 522 535

(new сценарий)

Доминирует

(new сценарий)

Как видно из табл. 8, даже если мы снизим стоимость лечения Ревлимидом на 25%, а медиану выживаемости увеличим на 5%, то всё равно Велкейд® будет «доминировать» в стратегии лечения даже при «худшем» (new) сценарии, т.е. увеличение его стоимости на 25% и снижение медианы на 5% (1 777 370 руб. – Ревлимид против 1 522 535 руб. – Велкейд®, разница в LYS составит 254 835 руб.).

Расчёт коэффициента приращения затрат по показателю суммарной эффективности лечения (ICER). Для расчёта ICER мы обратились к уже цитировавшимся исследованиям ММ-009, ММ-010 [2, 13], в котором изучался препарат Ревлимид, и исследованию APEX (Велкейд®) [10] и Richardson P.G., et al., 2005 г. [11], суммарная эффективность, выраженная в частичном + полном ответе, составляла:

· Ревлимид – 60,2-61%;

· Велкейд® – 43% (в российском исследовании Рукавицына О.А., Поп В.П. и соавт., 2006 г. – 62,4% [16]) (табл. 9).

Таблица 9

Расчёт коэффициента приращения затрат по показателю суммарной эффективности лечения двух сравниваемых терапий рефрактерной / рецидивирующей ММ Ревлимидом и Велкейдом®

Препарат

Затраты на 1-годичный курс и

сопутствующую терапию, руб.

Суммарная эффективность, %

[ссылка на литературу]

ICER, руб.

Стратегия

Ревлимид

6 137 851

60,2 [2]

101 958

-

61 [13]

100 620

-

Велкейд®

2 873 531

43 [11]

66 826

Доминирует

62,4 [16]

46 050

Доминирует

Проведённый анализ ICER показывает, что коэффициент приращения затрат при терапии рефрактерной / рецидивирующей ММ, «доминирует» у препарата Велкейд® – чтобы достичь 1% суммарной эффективности необходимо от 46 тыс. руб. до 66 тыс. руб. против 100 тыс. – 101 тыс. при лечении Ревлимидом.

Порог фармакоэкономической целесообразности

При сравнении «порога готовности общества платить» (порог фармакоэкономической целесообразности) с оценкой 1-года спасённой жизни (LYS) ни один из препаратов не был равным или меньше 3-кратного ВВП в 2008 г. составлявшего 880 581 руб., даже при проведении альтернативного сценария расчётов и анализов чувствительности.

Основные выводы

1. Затраты на 1 пациента с рефрактерной / рецидивирующей ММ в течение 1 года существенно различаются в пользу Велкейда®. При его применении можно будет пролечить в 2,14 раза пациентов больше, чем при назначении Ревлимида с учётом терапии побочных эффектов.

2. Использование Ревлимида сопровождается увеличением затрат на 1 LYS в 2,15 раза (до 1 331 192 рублей на каждый сохранённый год жизни).

3. Анализ чувствительности подтвердил полученные результаты.

4. Сопутствующая терапия не влияет на результаты фармакоэкономического анализа.

5. Коэффициент приращения затрат при терапии рефрактерной / рецидивирующей ММ, «доминирует» у препарата Велкейд® – чтобы достичь 1% суммарной эффективности необходимо от 46 тыс. руб. до 66 тыс. руб. против 100 тыс. – 101 тыс. при лечении Ревлимидом.

6. Ни один из препаратов не достиг приемлемого «порога готовности общества платить».

Обсуждение полученных результатов

Результаты проведённого исследования свидетельствуют, что препарат Велкейд® имеет явные преимущества перед препаратом Ревлимид, так как обладает фармакоэкономическими преимуществами при лечении больных с рефрактерной / рецидивирующей множественной миеломы.

Применение Велкейда® обеспечивает значительное улучшение основных социально-демографических индикаторов, разработанных Правительством для оценки эффективности деятельности регионов в рамках реализации Концепции долгосрочного социально-экономического развития Российской Федерации на период до 2020 г. (утверждена распоряжением Правительства Российской Федерации от 17 ноября 2008 г. № 1662-р). Велкейд® позволяет добиться значимого улучшения таких показателей, как смертность населения (онкологическая и от всех причин), продолжительность жизни, социально-экономические показатели региона и т.д. Кроме того, применение Велкейда®, не требующего госпитализации для введения, опосредованно обеспечивает оптимизацию стационарной помощи, оказываемой населению на основе интенсификации занятости койки, и позволяет значительно повысить эффективность использования коечного фонда (увеличить оборот и занятость койки, снизить среднюю длительность пребывания в стационаре и т.д.).

Заявление от авторов

Все экономические расчёты сделаны на основании достоверных контролируемых клинических исследований, где в качестве бортезомиба использовался препарат Велкейд®. Следовательно, клинико-экономические результаты и прогнозы не могут быть распространены на другие (генерические) формы бортезомиба.

Литература

1. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of multiple myeloma. Annals of Oncology 16 (Supplement 1): i45–i47, 2005. doi:10.1093/annonc/mdi818

2. Dimopoulos M., Spencer A., Attal M., et al. Lenalidomide plus Dexamethasone for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma, for the Multiple Myeloma (010) Study Investigators. N Engl J Med 2007;357:2123-32.

3. Harousseau J.-L. Bortezomib in multiple myeloma: treatment approach and outcomes // EJC Supplements Vol 2 No. 6 (2004) 12–17

4. http://www.goszakaz.ru/

5. http://www.minzdravsoc.ru/health/remedy/77

6. http://www.sberbank-ast.ru/

7. NICE Guidance on the use of imatinib for chronic myeloid leukemia. Technology Appraisal 70. October 2003. http://www.nice.org.uk/

8. Orphanet Reports Series - Prevalence of rare diseases: A bibliographic survey. February 2008. http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases.pdf

9. Richardson P.G., Barlogie B., Berenson J., Singhal S. et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. The New England Journal of Medicine 2003; 348:2609-2617. The SUMMIT trial

10. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood, 2007, 110,10.

11. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M.W. et al. Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med 2005, 352:2487-98. The APEX trial.

12. Suhrcke M., McKee M., Rocco L. Европейская Обсерватория по системам и политике здравоохранения Инвестиции в здоровье: ключевое условие успешного экономического развития Восточной Европы и Центральной Азии. Всемирная организация здравоохранения от имени Европейской обсерватории по системам и политике здравоохранения. 2008. – 274 с.

13. Weber D.M., Chen C., Niesvizky R. et al. Lenalidomide plus Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma in North America. N Engl J Med, 2007, 357; 21.

14. Бюллетень для оптовых покупателей и поставщиков медикаментов «Фарминдекс». – 2010. (www.pharmindex.ru).

15. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи) / М.А. Авксентьева, В.Б. Герасимов, М.В.Сура / Под ред. П.А. Воробьева.- М.: Ньюдиамед, 2004.-404 с.

16. Рукавицын О.А., Поп В.П. и соавт., Первые результаты применения Велкейда у 210 больных множественной миеломой в России, 2006 г.

17. Справочник VIDAL, 2010 г. http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/revlimid.htm

18. Справочник лекарств РЛС®. http://www.rlsnet.ru/

19. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю. Сборник материалов Всероссийской конференции «Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий - ФармМедОбращение-2008», г. Москва, 2008.