Повторные курсы ибупрофена с целью закрытия открытого артериального протока эффективны и безопасны

Артериальный проток является кровеносным сосудом, который функционирует во внутриутробной жизни, обеспечивая шунтирование крови из легочного ствола в аорту. У доношенных новорожденных нормальная физиологическая реакция на переход к внеутробному существованию сопровождается его закрытием в первые часы жизни. Недоношенные новорожденные имеют высокий риск персистенции артериального протока. У детей с массой тела при рождении менее 1000 г.  частота функционирования  артериального протока достигает 60%. Клинически значимый открытый артериальный проток (ОАП) сопровождается более высокой заболеваемостью. Механизмы закрытия артериального протока представляют собой совокупность нескольких процессов;  центральную роль в поддержании протока в открытом состоянии внутриутробно и его закрытии постнатально играют простагландины. Ингибиторами простагландин Н-синтетазы являются индометацин и ибупрофен. Таким образом, под влиянием ингибиторов простагландина может произойти закрытие артериального протока. В рандомизированных контролируемых исследованиях продемонстрирован подобный эффект у детей, рожденных до 34 недели гестации. Индометацин у недоношенных новорожденных приводит к уменьшению регионарного кровотока, что оказывает отрицательное влияние на функцию почек. Ибупрофен оказывает существенно меньшее побочное действие на почки, чем индометацин. Недоношенные новорожденные очень уязвимы в отношении нефротоксических препаратов, однако не многие исследования описывают изменения стандартных биохимических показателей, характеризующих функцию почек, в том числе, у новорожденных после введения ибупрофена. Известно также, что при использовании ибупрофена ухудшается функция тромбоцитов. При этом, данных о влиянии препарата на количество тромбоцитов у недоношенных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) нет. Целью настоящего исследования была оценка эффективности первого и второго курсов ибупрофена у новорожденных с ЭНМТ в отношении закрытия функционирующего ОАП и исследование изменений уровней натрия, мочевины, креатинина, количества тромбоцитов в течение всего курса лечения.
Методы и ход исследования.
За 7-летний период с 1999 по 2006 гг. в одном из центров третьего уровня оказания неонатальной помощи под проспективным наблюдением находились недоношенные новорожденные с массой тела при рождении менее 1000 г., родившиеся в данной клинике, а также переведенные из других стационаров в возрасте до 48 часов жизни.
Введение ибупрофена осуществлялось по стандартным медицинским показаниям – при наличии клинически значимого функционирующего ОАП.  Начальная доза препарата составила 10 мг/кг, две последующие дополнительные дозы вводились из расчета 5 мг/кг ежедневно.
У всех новорожденных установлены клинические признаки ОАП, подтвержденные при эхокардиоскопии. ОАП считался значимым и требующим закрытия, если отмечались: большие размеры протока с отчетливым лево-правым сбросом крови, увеличение левого предсердия относительно аорты и необходимость в механической вентиляции. С профилактической целью индометацин или ибупрофен у обследованных новорожденных не применялись. Новорожденные, у которых сохранялась клиническая симптоматика после первого курса, и не было противопоказаний для повторного введения препарата, были отобраны для повторного курса ибупрофена.
В качестве благоприятного результата принималось исчезновение клинических признаков и симптомов функционирующего ОАП и отсутствие потребности в дальнейшем лечении.
При анализе результатов лечения учитывались факторы, потенциально способные оказать влияние на его эффективность, такие, как масса тела при рождении, гестационный возраст, пол, постнатальный возраст на момент начала терапии и дородовый курс кортикостероидов.
Уровни натрия, мочевины, креатинина и количество тромбоцитов определяли до начала лечения, а затем ежедневно после введения каждой последующей дозы ибупрофена. С целью сравнительной оценки лабораторных показателей была отобрана контрольная группа из 30 новорожденных, не получавших ибупрофен, сопоставимых по гестационному и постнатальному возрасту с детьми основной группы. Количество тромбоцитов менее 40×109/л расценивалось, как показание к трансфузии тромбоцитарной массы перед назначением очередной дозы ибупрофена.
Результаты.
Под наблюдением находились 324 новорожденных ребенка, у 172 (53%) из которых было установлено наличие клинически значимого ОАП. 160 (93%) новорожденных с ОАП получили как минимум 1 курс лечения ибупрофеном. В данной группе детей средняя масса тела при рождении составила 757±127 г, а средний гестационный возраст – 25,6±1,4 недели. 147 (92%) новорожденных полностью прошли начальный курс лечения ибупрофеном, состоящий из трех доз. Во время лечения не было зарегистрировано случаев развития легочной гипертензии.
Частота закрытия артериального протока после проведения первого курса лечения ибупрофеном составила 45%. Новорожденные, в подгруппе которых не отмечено эффекта от первого курса лечения, характеризовались достоверно более низкой массой тела при рождении (731±128 г и 789±120 г; р=0,004) и более низким гестационным возрастом (25,4±1,4 и 26,0±1,4; р=0,002). Закрытие ОАП достоверно реже регистрировалось при гестационном возрасте менее полных 26 недель (р<0,001) и массой тела при рождении менее 750 г (р<0,001). Обнаружена достоверная зависимость между гестационным возрастом при рождении и эффективностью первого (r=0,21; р=0,003) и второго (r=0,32; р=0,002) курсов лечения ибупрофеном. При логическом регрессионном анализе установлено, что только гестационный возраст представляет собой прогностический фактор в отношении эффективности медикаментозного закрытия ОАП (отношение шансов [ОШ] – 1,65; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,19 – 2,29; р=0,003).
У 39 (24,3%) новорожденных масса тела находилась ниже 10-й перцентили для срока гестации. Исследователи не обнаружили взаимосвязи между низкой для гестационного возраста массой тела при рождении и эффективностью первого (r=0,01; р=0,46) и второго (r=0,12; р=0,14) курсов лечения ибупрофеном. Также не было обнаружено зависимости между постнатальным возрастом на момент начала лечения и его эффективностью.
У 80 из обследованных новорожденных был проведен второй курс лечения ибупрофеном, эффективность которого составила 40%. Достоверных различий частоты закрытия ОАП после первого и второго курса лечения не обнаружено. Троим новорожденным был проведен третий курс лечения ибупрофеном, причем одному из данных детей потребовалось хирургическое лигирование артериального протока.
В целом, у 50 (31,3%) новорожденных с ЭНМТ, находившихся под наблюдением, лечение ибупрофеном оказалось неэффективным и потребовалось хирургическое закрытие ОАП. В оперативном лечении достоверно чаще нуждались новорожденные с гестационным возрастом менее 26 недель и массой тела при рождении менее 750 г.
У 100 из 160 новорожденных результаты гематологических и биохимических лабораторных исследований были представлены в полном объеме. Количество тромбоцитов в ходе проводимого курса лечения не претерпевало изменений. Только пяти новорожденным в данной когорте потребовалась трансфузия тромбоцитарной массы. При исключении информации о количестве тромбоцитов после трансфузии у данных детей, результаты, полученные первоначально, не претерпевали изменений. Натрий и креатинин крови также не менялись во время лечения, но при этом имело место достоверное снижение уровня мочевины. Не обнаружено различий в количестве тромбоцитов, уровней натрия и мочевины между группой детей, получавших ибупрофен, и контрольной группой. В тоже время уровень креатинина в контрольной группе достоверно снизился, а в группе, где проводилось медикаментозное лечение, оставался без изменений.
Выводы.
В результате исследования установлено, что вероятность закрытия ОАП под влиянием медикаментозного лечения зависит от гестационного возраста. Суммарная частота закрытия протока составила в данном исследовании 65%. В тоже время, эффективность первого курса лечения ибупрофеном составила 45%, что существенно ниже ранее опубликованных данных, и вероятно связано с включением в исследуемую группу новорожденных с ЭНМТ. Авторы отмечают, что в представленном исследовании впервые продемонстрирована взаимосвязь эффективности консервативного закрытия ОАП и гестационного возраста.
В исследовании впервые проведена оценка эффективности повторного курса лечения ибупрофеном, эффективность которого оказалась сопоставимой с таковой единственного курса терапии. По мнению исследователей, прежде чем принимать решение о хирургической коррекции, целесообразно проведение повторного курса консервативного лечения ибупрофеном.
В отличие от других исследований, авторам не удалось продемонстрировать взаимосвязь между эффективностью консервативного закрытия ОАП и внутриутробной задержкой роста плода, а также дородовым использованием стероидов.
В исследовании обнаружено, что ибупрофен замедляет снижение уровня креатинина у новорожденного, однако не оказывает отрицательного влияния на другие гематологические и биохимические показатели.
Оптимальная тактика в отношении функционирующего ОАП у новорожденных с ЭНМТ остается окончательно неустановленной. По мнению авторов, клинические рекомендации должны быть основаны на результатах дополнительно проведенных рандомизированных, контролируемых исследований.
Источник: medmir.com
Richards J., Johnson A., Fox G., Campbell M.  A Second Course of Ibuprofen Is Effective in the Closure of a Clinically Significant PDA in ELBW Infants. Pediatrics 2009;124;e287-e293. Medline абстракт.