Тенденции разработок новых лекарственных средств, май 2009 г.

Представляем вашему вниманию некоторые материалы обзора.

Последние 12 месяцев стали временем больших испытаний для мировой экономики. Глобальный финансовый кризис явился проверкой на прочность и причиной спада практически во всех отраслях. В этих сложных условиях подавляющее большинство фармацевтических компаний продемонстрировали свою стрессоустойчивость и остались относительно безопасным местом для инвестиций. Люди страдают от болезней и нуждаются в лекарствах в любые времена. Но это не значит, что у фармацевтического бизнеса стойкий иммунитет к глобальному экономическому спаду. Давайте обратимся к фактам.

Для начала посмотрим на общее количество фармацевтических субстанций, находящихся на стадии активной разработки (График 1).

Показатель 2009 года обнадеживает: 9 605 продуктов. Это на 4,3% выше аналогичного показателя 2008 года и один из самых значительных показателей за последние 10 лет (исключение составляет разница показателей 2007-2008 годов, причиной которых является не объективное увеличение количества разработок, а объединение данных компаний Informa и Citeline вследствие их слияния). Поэтому рост в 4.3% мы можем рассматривать как своеобразный рекорд и свидетельство несомненной устойчивости фармацевтической отрасли в столь сложных экономических условиях. Если при этом учесть колоссальную стоимость процесса разработки и целую волну структурных изменений (слияний и поглощений), выпавших на долю фармкомпаний в прошедшем году, достигнутый результат по числу активных проектов в области разработок и исследований новых препаратов (по крайней мере, на данный момент) не может не вселять оптимизм!

Число 9605 – своего рода, лишь точка отсчета, это количество молекул, ушедших со старта длительной марафонской дистанции фармразработки и находящихся на разных ее этапах. До финишной черты, знаменующей выход готового препарата на рынок, к сожалению, дойдут далеко не все.

В 2008 году на 9 217 новых активных субстанций, находящихся в разработке, пришлось лишь 32 препарата, успешно вышедших на рынок.

Для сравнения следует отметить, что в 2007 году дистанция покорилась лишь 25 участникам. Очевидно, что и здесь у нас есть причина для ликования! Результат 2008 года – большой успех по сравнению со средними показателями последнего десятилетия. Однако и тут не обойтись без оговорок.

Во-первых, это может показаться достижением, если оставить вне поля зрения цифры, достигнутые в «счастливые девяностые». Последнее десятилетие прошлого века неоднократно ознаменовывалось ежегодным появлением более 40 новых молекул.

Во-вторых, пока сложно предсказать, станут ли финишеры последнего года рекордсменами продаж.

В-третьих, весьма странно констатировать тот факт, что за весь год до финиша не дошел ни один препарат для лечения онкологических заболеваний. Как известно (и это будет очевидно из представленных ниже данных), онкология – лидирующий по числу ведущихся фармразработок сегмент. Это сегмент наивысшего потенциального риска, щедро вознаграждаемого в случае успеха. Поэтому отсутствие новых противоопухолевых препаратов - совершенно несвойственная для фармацевтического рынка ситуация (напомним, что в 2007 году список дебютантов на треть состоял из противоопухолевых препаратов!).

Наибольшего успеха в достижении рынка в 2008 г добилась консолидированная группа препаратов для лечения заболеваний крови, нарушений свертываемости и сердечно-сосудистой патологии. Ее вклад – не менее 10 новых молекул (Таблица 1).

Новое поколение антикоагулянтов было представлено компанией Shire, которая вывела на рынок rivaroxaban (торговое название – Xarelto). Компания Boehringer Ingelheim представила рынку ингибитор тромбина dabigatran etexilate (Pradaxa), которому пророчат статус блокбастера.

Кроме того, на рынок вышли два продукта для лечения тромбоцитопенических состояний: компания GlaxoSmithKline (GSK) представила eltrombopag olamine (Promacta) - пероральный агонист тромбопоэтиновых рецепторов для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, а компания Amgen - инъекционную форму romiplostim (Nplate), - препарат, применяемый при тех же показаниях.

На рынок США вышли первые два препарата для профилактики и терапии наследственного ангионевротического отека (отек Квинке): icatibant (Firazyl) от компании Shire и Cinryze (C1 ингибитор, полученный из человеческой плазмы /прим. Редактора/) от VirPharma (Lev).

Обзор новинок в данном сегменте завершают рекомбинантный человеческий тромбомодулин Recomodulin от компании Asahi Kasei Pharma для лечения диссеминированной внутрисосудистой коагуляции при сепсисе и рекомбинантный тромбин альфа (Recothrom) от компании ZymoGenetics для контроля хирургических кровотечений.

В группе средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний появился новый гипотензивный препарат clevidipine butyrate (Cleviprex) и препарат для  улучшения сердечной перфузии regadenoson (Lexiscan).

Плодородным оказался отчетный год и для группы препаратов для лечения патологий пищеварительной системы. Увидел свет еще один препарат GSK alvipoman (Entereg) для профилактики послеоперационной кишечной непроходимости. Компания UCB представила certolizumab pegol (Cimzia) для лечения болезни Крона. Fosaprepitant meglumine от компании Merck & Co – новый препарат для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. Следующие дебютанты - ilaprazole (Aldenon) производства Il Yang для лечения пептических язв и methylnaltrexone (Relistor) от компании Progenics для лечения опиоид-индуцированных запоров.

Одним из наиболее интересных препаратов, выведенных на рынок, считают низкомолекулярный антагонист CXCR4 хемокин рецепторов perixafor (Mozobil) производства компании Genzyme. Это препарат для мобилизации стволовых клеток у пациентов, подвергшихся аутотрансплантации при неходжкинской лимфоме или множественной миеломе.

Для группы препаратов для лечения ВИЧ/СПИД по количеству лончей впечатляюще плодотворным был 2007 год. Единственным препаратом, вышедшим на рынок в отчетном году, стал etravirine (Intelence) от компании Johnson & Johnson.

Группа противомикробных средств пополнилась только двумя новинками: одним препаратом в группе цефалоспоринов и препаратом из группы хинолонов, хотя потребность в инновациях в этом сегменте ощущается особо остро.

По количеству продуктов, находящихся в разработке, второе место после лидирующей группы противоопухолевых продуктов обычно занимает группа препаратов для лечения заболеваний нервной системы. Но и она не потрясла численностью в отчетном году.

Три новых продукта: blonanserin (Lonasen) для лечения шизофрении, антидепрессант desvenlafaxine succinate (Pristiq) и противоэпилептический lacosamide (Vimpat), претендуют занять значительную долю рынка. Но ни один из этих препаратов не является «первым в классе» (т.е. тем веществом, которое знаменует своим появлением образование нового класса сходных по структуре и действию препаратов).

Так же интересно заметить, что на рынок вышли 6 новых биотехнологических продуктов, в числе которых ustekinumab (Stelara) производства Johnson & Johnson (неконъюгированные моноклональные антитела) для лечения псориаза.

Теперь посмотрим на список производителей. Лидерами стали вышеупомянутые Johnson & Johnson, USB, GSK и Genzyme, представившие рынку по 2 новых продукта.

В списке рынков, на которых состоялись дебюты, бесспорное лидерство принадлежит США, получившим 15 из 32 новинок.

Таким образом, вдохновленные большим количеством новых продуктов, вышедших на фармацевтический рынок, мы остаемся несколько обескураженными отсутствием дебютантов из самых активно разрабатываемых групп. Сможет ли более внимательный взгляд на процесс R&D вернуть нам оптимизм?

  

Вернемся к росту числа ведущихся разработок. Как видно из Графика 2, основа этого роста – увеличение числа продуктов, находящихся на начальном этапе доклинических исследований. Небольшое превосходство показателей 2009 года еще наблюдается на фазах I и II клинических исследований (на фазе II прирост составляет около 2,6%), но оно практически нивелируется по мере приближения к выходу на рынок. А это плохой предвестник.

Картина становится еще более удручающей, если не ограничиваться сравнением показателей последних двух лет, а посмотреть на изменение тенденции в масштабе десятилетия (График 3).

Год от года мы видим значительный рост количества препаратов на стадии доклинических исследований. Тенденция роста сохраняется на I и II стадиях клинических испытаний, чуть заметный рост заметен и на III стадии клинических испытаний (но отсутствует в 2008-2009 годах), что демонстрирует нам возможный конец периода устойчивого роста. Остается только дождаться данных следующего года, чтобы понять, является ли это случайностью или тенденцией.

Далее посмотрим на ТОП 25 компаний по величине списка разрабатываемых препаратов (Таблица 2).

GSK является абсолютным лидером по числу R&D проектов, с большим количественным преимуществом опережающим своего ближайшего преследователя. Отметим, что указанное количество не включает еще 16 продуктов, которые перейдут в список разработок компании в результате завершения сделки GSK по приобретению компании Stiefel Laboratories.

Однако в следующем году GSK рискует потерять лидерство, и причиной этого может стать недавно свершившаяся сделка компании Pfizer по поглощению компании Wyeth.

«Удачная покупка» компании Pfizer может заставить капитулировать GSK, придав Pfizer небольшое, но значимое преимущество (275 проектов Pfizer/Wyeth против 256 проектов GSK/Stiefel).

Следует заметить, что процесс слияния компаний не всегда заканчивается простым арифметическим сложением числа их разработок. Комбинированный R&D-лист может быть существенно пересмотрен.

Интересно отметить, что в этом году Pfizer отказалась от борьбы за лидерство и продемонстрировала 17% сокращение количества R&D проектов.

Успешное завершение борьбы за полное владение компанией Genentech позволило Hoffmann-La Roche взлететь на вторую строчку рейтинга, что не часто удается европейским компаниям. В 2008 году швейцарская Hoffmann-La Roche занимала 9-ю позицию.

Вторая же строка рейтинга следующего обзора кажется наиболее подходящей для американского претендента, однако недавно анонсированное мега-слияние Merck & Co и Schering-Plough может нарушить все прогнозы.

Крупнейшее падение в пределах первой десятки принадлежит Sanofi-Aventis, в то время как Lilly совершила внушительное восхождение с 13 на 9 позицию.

Это был хороший год для японских компаний. Takeda, являясь №1 в Японии, с ничтожным отставанием уступила 10-ю строчку рейтинга крупнейших в области фармразработок компаний, заняв 11-ю позицию. С учетом недавнего слияния, Kyowa Hakko-Kirin дебютировала в ТОП 25, а количество японских компаний, представленных в этом почетном списке, достигло шести.

В общем, крупнейшие компании демонстрируют незначительные отклонения по числу ведущихся разработок. Возможно, это результат того, что многие из них концентрируют свои ресурсы на строго определенных терапевтических сегментах.

Не смотря на то, что сделки Pfizer/Wyeth и Merck/Schering запустили новую волну умозаключений о том, что начинается очередной виток мега-слияний, общее число компаний, участвующих в процессе фармразработок, продолжает расти. Как показывает График 4, в 2009 году наблюдается 6% рост числа компаний. Их число достигло 2084. Хотя рост меньше, чем в предыдущие 2 года, но он, несомненно, значительный для года, когда весьма трудно было найти средства для инвестиций в новые проекты.

Интересный аспект открывается, если взглянуть на нижние строки рейтинга компаний. Мы увидим, что 836 компаний, участвующих в процессе разработок, имеют в своем R&D-листе только 1 или 2 препарата. Это значительный рост: в 2008 году их число равнялось 503.

Увеличение присутствия компаний с мини-списком R&D проектов, находящихся на первых стадиях разработки, является свидетельством радующей и здоровой тенденции роста в этой сфере бизнеса. На данный момент Citeline Drug Intelligence насчитывает 515 компаний с 1 продуктом в листе R&D (в 2008 году их было 477) и 321 компанию с 2 продуктами (в 2008 году их было 267). Значит ли это, что в период экономического спада миниатюрность является весомым конкурентным преимуществом?

Теперь перейдем к рассмотрению ТОП 25 терапевтических классов препаратов с точки зрения количества ведущихся инновационных разработок (Таблица 3).

2009 год не принес сюрпризов. Противоопухолевые препараты – самый массивный и постоянно растущий кусок R&D-пирога, впитавший в себя колоссальные ресурсы (28% всех разрабатываемых препаратов имеют противоопухолевую активность).

Прирост разработок в онкологическом сегменте по отношению к предыдущему году составляет 218 продуктов, а это +10,3% к данным 2008 года. Иммунологические противоопухолевые препараты занимают второе место и так же демонстрируют небольшой рост.

Примечателен значительный рост числа разработок противовирусных препаратов и продолжающийся рост разработок комбинированных препаратов с фиксированной дозой (стратегия, направленная, с одной стороны, на улучшение приверженности лечению со стороны пациентов, с другой стороны, на стремление производителей продлить фазу роста жизненного цикла существующих продуктов).

По данным годовой статистики создается неоднозначное впечатление о состоянии в сфере исследований и разработок новых препаратов. Бесспорно, это отражение экономической ситуации, которую переживает весь мир. Скорее всего, макроэкономические факторы еще не в полную силу проявили себя, поэтому прогнозы на 2010 год могут быть очень интригующими.

Основной причиной для тревоги остается сокращение числа препаратов на последних стадиях разработки на фоне бурного роста на начальных стадиях.

Ключевыми факторами, которые будут влиять на статистику R&D-проектов в будущем году, останутся слияния фармкомпаний, продолжение влияния макроэкономических факторов, потеря патентной защиты рядом продуктов, ставших хитами продаж и приносивших колоссальные доходы бывшим патентовладельцам.

В трудные времена знание действий конкурентов и понимание тенденций развития отрасли является жизненно необходимым. Более необходимым, чем когда-либо.

И если мы вооружимся этими знаниями, сбудутся прогнозы самых дальновидных экспертов, которые уверяют, что с годами мир увидит радующую статистику количества премьер на фармацевтическом рынке.

Исследования и разработка (R&D - Research and Development) новых лекарственных препаратов – длительный и дорогостоящий процесс, включающий в себя ряд обязательный стадий.

Все начинается с поиска молекулы, формулировки гипотез и разработки программы исследований для определения терапевтического потенциала нового лекарственного средства. Поиск потенциального препарата может длиться от 2 до 10 лет. По статистике, только 1,2-2,5% исследованных молекул переходят на следующие этапы разработки.

Дальнейший процесс R&D найденного вещества может длиться 9-10, а по некоторым данным, – до 15 лет.

Доклинические исследования (preclinical development) – исследования на животных – проводятся с целью оценки безопасности и биологической активности, изучения механизма действия, фармакокинетики, токсичности, мутагенности и онкогенности исследуемого вещества. Длительность этапа составляет, в среднем, 2 года.

•         I фаза клинических испытаний проводится с целью получения данных по фармакодинамике и фармакокинетике активного соединения и определения безопасной дозировки.

•         II фаза клинических испытаний (пилотные терапевтические исследования) – проводится с целью оценки эффективности, определения побочных эффектов, оценки соотношения доза/эффект.

•         III фаза клинических испытаний (официальные клинические испытания) – проводится с целю подтверждения эффективности, мониторинга побочных реакций при долговременном применении. Длительность стадии - 3–4 года.

Регистрация лекарственного препарата (registration) – получение разрешения от уполномоченных органов на клиническое применение и реализацию препарата на рынке.

Лонч - запуск лекарственного препарат (launch) – комплекс мероприятий по выведению препарата на рынок.

•          IV фаза клинических испытаний - проведение пострегистрационных клинических исследований.