Применение тиоктовой кислоты в терапии диабетической полиневропатии

Автор: Белоусов Ю.Б. , Белоусов Д.Ю. , Зырянов С.К. , Афанасьева Е.В.

PDF версия статьи: (загрузить)

Источник: Белоусов Ю.Б., Афанасьева Е.В., Белоусов Д.Ю., Зырянов С.К. Применение тиоктовой кислоты в терапии диабетической полиневропатии. // Качественная клиническая практика, №1, 2011 г., стр. 85-91

Введение 

В последние годы интерес к ДПН постоянно возрастает в связи с большим распространением данной патологии, а также с полиморфностью и выраженностью её клинических проявлений. Распространенность ДПН среди пациентов с СД составляет 54% при СД 1 типа и 45% при СД 2 типа [23]. Частота бессимптомного течения ДПН среди больных СД достигает 75%, поэтому все пациенты, страдающие СД, должны регулярно подвергаться клиническому неврологическому обследованию с целью выявления ранних симптомов поражения периферических и вегетативных нервов и проведения патогенетического лечения. «Молчаливое» начало и несвоевременная медицинская помощь – это большая медицинская и диабетологическая проблема.

Тяжесть клинических симптомов при ДПН находится в прямой зависимости с длительностью заболевания и возрастом пациентов. Данное осложнение по своей природе является гетерогенным, поскольку поражает любые отделы сенсорных и моторных волокон периферических нервов, а также вегетативную нервную систему. Наиболее тяжёлые проявления соматической ДПН приводят к развитию язвенных поражений нижних конечностей, а автономной ДПН – к высокой смертности больных [4].

Согласно современной теории патогенеза, ДПН – это патология, которая развивается на фоне метаболических и сосудистых нарушений, свойственных СД. Абсолютный или относительный дефицит инсулина имеет ведущее значение в механизмах возникновения ДПН. По всей видимости, ДПН является следствием нарушений структурно-функционального состояния и метаболического дисбаланса в периферических нервах.

При гипергликемии множество процессов, таких как аутоокисление глюкозы, усиленное образование конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs), активация перекисного окисления липидов, NO-синтазы приводит к избыточному образованию свободных радикалов – молекул, как правило, содержащих атом кислорода с непарными электронами и обладающих повышенной реагентной способностью. Свободные радикалы нарушают деятельность клеточных структур, в первую очередь эндотелия, вызывая эндоневральную гипоксию и приводя к развитию ДПН. Активность собственной антиоксидантной системы организма при СД снижена, что, возможно, связано с генетическими факторами [6, 20]. Это приводит к формированию феномена оксидантного стресса, нарушению баланса анти- и прооксидантных систем в пользу последних [11]. В условиях оксидантного стресса угнетается синтез оксида азота (NO), который является основным регулятором расслабления сосудистой стенки, и активируется ядерный фактор (NF-kB), инициирующий выделение субстанций, которые ухудшают кровоток, например, эндотелина-1. Таким образом, развитие окислительного стресса в настоящее время принято считать ведущим механизмом повреждения периферических нервов [3,5]. 

Основные клинические проявления диабетической полиневропатии

Наиболее распространенной формой диабетической полиневропатии является дистальная симметричная сенсорно-моторная полиневропатия. Основными проявлениями ДПН являются «жжение», покалывание, стреляющие боли или онемение в стопах, снижение ощущения тепла и холода, зябкость стоп, болезненные сведения мышц голеней и стоп. Данные симптомы усиливаются в ночное время и нередко приводят к нарушению сна пациентов [23]. Постепенно также присоединяются такие симптомы, как неустойчивость и пошатывание при ходьбе, усиливающиеся при ходьбе с закрытыми глазами, слабость и похудание мышц голеней и стоп.

По мере прогрессирования ДПН и неадекватном ее лечении развиваются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, которые являются одними из главных причин инвалидизации и причиной смерти больных СД. К ним относятся со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия покоя, безболевая ишемия миокарда, аритмии; со стороны пищеварительной системы: ощущение тяжести после еды, тошнота, отрыжка, рвота, диарея запоры; со стороны мочевыделительной системы: нарушения мочеиспускания, эректильная дисфункция [23].

Также существует острая болевая форма ДПН, возникающая при плохом метаболическом контроле, которая характеризуется интенсивным болевым синдромом, жжением, сверлящими, стреляющими болями и потерей массы тела («диабетическая невропатическая кахексия») [23].

Для постановки диагноза ДПН необходимо: 1)наличие сахарного диабета или длительной хронической гипергликемии; 2)признаки дистальной симметричной преимущественно сенсорной полиневропатии; 3)исключение других причин полиневропатии; 4) наличие других осложнений сахарного диабета (данный критерий не является облигатным) [23].

Из инструментальных методов исследования для подтверждения диагноза проводится электронейромиографическое исследование, при котором выявляется аксональный характер поражения периферических нервов.  

Лечение диабетической полиневропатии 

Лечение ДПН включает в себя три направления:

Нормогликемия – основное условие предотвращения развития ДПН, стабилизации течения и профилактики осложнений. Компенсацию СД лучше оценивать по показателю гликированного гемоглобина (HbА1с), уровень которого не должен превышать 7%. В то же время, недавно проведенные исследования показали, что интенсивная терапия СД инсулином не может полностью исключить возникновение или предотвратить дальнейшее прогрессирование ДПН.

Патогенетическая терапия заключается в воздействии на основные механизмы повреждения периферических нервов при ДПН. Симптоматическая терапия включает в себя препараты, приводящие к уменьшению болевого синдрома (антидепрессанты и антиконвульсанты) и мероприятия, направленные на улучшение течения автономной диабетической невропатии.

По состоянию на 01.01.2009 г. в России насчитывалось 3 029 397 зарегистрированных больных СД (тип 1 – 293 799 чел.; тип 2 – 2 735 775 чел.) [24], соответственно, можно предположить, что около 545-636 тыс. пациентам с ДПН требуется как минимум патогенетическая терапия или симптоматическое лечение.

Патогенетическая терапия является первой линией терапии ДПН, поскольку она приводит к снижению не только субъективных невропатических симптомов (боль, жжение, парестезии), но и уменьшению неврологического дефицита (объективные чувствительные и двигательные расстройства, такие, как снижение чувствительности в ногах, слабость мышц стоп). На фоне симптоматической терапии наблюдается только уменьшение болевого синдрома, в то время как функциональное состояние нерва продолжает ухудшаться.

В настоящее время роль оксидантного стресса в развитии ДПН считается одной из ведущих, поэтому логичным является применение в качестве патогенетической терапии препаратов, обладающих антиоксидантным действием. Первое место среди антиоксидантов и вообще препаратов, использующихся для патогенетического лечения ДПН, сегодня занимает тиоктовая (a-липоевая) кислота (ТК), естественный липофильный антиоксидант. Возможности ТК уменьшать окислительный стресс при СД доказана в ряде исследований [9]. В экспериментах показано, что важным достоинством ТК является её влияние не только на уменьшение проявлений оксидантного стресса, т.е. на сосудистый компонент, но и на увеличение содержания в нерве нейротрофических факторов, к примеру, фактора роста нерва. На клиническом материале показано, что введение ТК нормализует сниженное при СД содержание NO и увеличивает синтез защитных пептидов группы теплового шока [26].

Первое применение ТК в клинике для лечения ДПН было проведено ещё в 1959 году. Дальнейшие доклинические и клинические исследования показали, что она влияет на патогенез, факторы риска начала и прогрессирования ДПН. 

Особенности фармакокинетики препаратов тиоктовой кислоты 

В исследованиях in vivo было показано, что растворимость препаратов ТК сильно различается по степени высвобождения действующего вещества из таблетки (рис. 1) [7].

Рис. 1. Тест на растворимость препаратов тиоктовой кислоты [7]

При внутривенной инфузии биодоступность ТК является максимальной, но при пероральном приёме внутри- и межиндивидуальные различия по уровню в плазме крови могут существенно различаться – при одинаковой дозе препарата колебания у одного индивидуума могут достигать 30%. Благодаря хорошему профилю безопасности, переносимости и высокому терапевтическому индексу вариабельность абсорбции не опасна для здоровья пациентов, однако это ведёт к тому, что терапевтически эффективный уровень в плазме не достигается и у части больных ответа на лечение не будет.

Для решения этой проблемы была разработана специальная пероральная форма тиоктовой кислоты быстрого высвобождения с низкой вариабельностью абсорбции – Тиоктацид® БВ.

Если сравнивать кинетику у здоровых добровольцев обычной пероральной формы ТК и Тиоктацид® БВ, то интериндивидуальная вариабельность будет значительна (рис. 2) [8].

Рис. 2. Вариация уровня в мг/мл тиоктовой кислоты в плазме крови у здоровых добровольцев [8]

 

Клинические исследования тиоктовой кислоты 

Клиническая эффективность и безопасность тиоктовой кислоты у больных ДПН была доказана в 9 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (ALADIN I, ALADIN II, SYDNEY I, SYDNEY II, NATAN II, ORPIL и др.) и подтверждена в одном мета-анализе. В исследованиях были использованы инновационные препараты тиоктовой кислоты – Тиоктацид 600® Т для внутривенных инфузий и Тиоктацид® БВ (фирма «Меда фармасьютикалс Швейцария ГМбХ») в форме таблеток БВ (быстрого высвобождения – формула с высокой степенью резорбции для уменьшения вариабельности уровня действующего вещества в плазме после перорального приёма) [1, 7, 10, 13-19].

В России проводилось рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование «SYDNEY I» (Symptomatic Diabetic NEuropathY Trial) [21]. Позитивную невропатическую симптоматику ежедневно тестировали по шкале TSS (Total Symptom Score – Общий счёт симптомов), которая позволяет выразить в баллах интенсивность и частоту стреляющей боли, жжения, онемения и парестезий, а негативную невропатическую симптоматику по шкале NIS (до и после лечения) у 120 больных СД типа 1 и 2 с ДПН, которые были разделены на две группы [25]. Пациенты первой группы получали внутривенно Тиоктацид® в дозе 600 мг, второй – внутривенно плацебо в течение 15 дней. Среднее значение баллов по шкале TSS уменьшилось на 5,72±1,53 в группе, получавшей Тиоктацид®, и лишь на 1,82±1,92 в группе плацебо (p<0,001). Количество баллов по шкале NIS-LL уменьшилось на 2,70±3,37 пунктов в группе, получавшей Тиоктацид®, и только на 1,20±4,14 в группе плацебо (p<0,05). Таким образом, исследование SYDNEY I показало, что внутривенное введение ТИОКТАЦИДА Т в течение 15 дней привело к достоверному уменьшению невропатических симптомов (боль, онемение, жжение, парестезии) и неврологического дефицита (объективное снижение чувствительности, рефлексов, мышечной силы).

Интересным является тот факт, что достоверный положительный эффект в отношении невропатической боли сохранялся через 6 месяцев после лечения, т.е. ТИОКТАЦИД Т оказывает долговременный эффект в отношении невропатических симптомов. При оценке неврологического дефицита через 6 месяцев показатели вернулись к исходным, что свидетельствует об ухудшении функционального состояния периферических нервов и необходимости более продолжительного лечения пациентов [1].

Стандартный метод и сроки введения Тиоктацида® в 4 исследованиях («ALADIN», «ALADIN-III», «SYDNEY», «NATHAN-II») позволили провести мета-анализ полученных в них результатов, сравнив данные 716 больных ДПН, получавших Тиоктацид®, и 542 больных, получавших плацебо [13]. Выявлен достоверно лучший эффект Тиоктацида® на баллы по шкале TSS в сравнении с плацебо (p<0,05). Снижение баллов по шкале TSS более чем на 50% было у 52,7% больных, получавших Тиоктацид® и у 36,9% пациентов в группе плацебо (p<0,05). Среди отдельных симптомов шкалы TSS в наибольшей степени уменьшалось жжение. Мета-анализ динамики шкалы NIS проводился только для 3-х исследований, т.к. в исследовании «ALADIN» шкала NIS не использовалась. Была получена достоверная разница в отношении отдельных симптомов, включённых в шкалу NIS: болевой и тактильной чувствительности и ахилловых рефлексов, которые значительно улучшались только в группе лечения Тиоктацидом®. Различий в побочных эффектах лечения между группами не было. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что внутривенное введение Тиоктацида® в течение 15 дней при ДПН безопасно и приводит к значительному улучшению в отношении позитивной невропатической симптоматики и неврологического дефицита. 

Целью мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования SYDNEY II являлось сравнение эффективности приема тиоктовой кислоты per os в дозах 600, 1200 и 1800 мг в сутки в течение 5 недель. Исследование SYDNEY II оценивало эффективность усовершенствованной таблетированной формы тиоктовой кислоты TИОКТАЦИД БВ (быстрого высвобождения). Общая сумма баллов по шкале TSS по сравнению с исходным уровнем уменьшилась в первой группе (600 мг) на 51%, во 2-й группе (1200 мг) на 48% и в 3-й группе (1800 мг) на 52%. В группе плацебо отмечено снижение суммы баллов на 2,9 балла (32%), что достоверно меньше (р<0,05) по отношению ко всем группам лечения. Полученные данные свидетельствуют, что позитивная невропатическая симптоматика достоверно уменьшается при приёме таблеток Тиоктацида® БВ, а доза 600 мг препарата в день является оптимальной с точки зрения соотношения польза/риск, т.е. не уступает по эффективности большим дозам при меньшем количестве побочных эффектов [1, 5].

Важным является положительный эффект антиоксидантной терапии на течение вегетативной диабетической невропатии. Так, прием TИОКТАЦИДА БВ в дозе 800 мг/сут в течение 4 месяцев в исследовании DEKAN по оценке влияния α-липоевой кислоты на течение вегетативной кардиальной невропатии привел к достоверному уменьшению вариабельности сердечного ритма у больных СД 2 типа по сравнению с группой плацебо [2].

Целесообразность длительного приёма таблеток Тиоктацида® с целью лечения и замедления прогрессирования ДПН изучалась в исследовании «NATHAN 1». Пациенты, страдающие ДПН (460 человек) были разделены на две группы: одна группа получала препарат в дозе 600 мг/сутки, вторая – плацебо. Исследование показало улучшение функции периферических нервов виде уменьшения мышечной слабости [21]. Подобные результаты по улучшению функции периферических нервов по данным электромиографического исследования в виде увеличения скорости распространения возбуждения (СРВ) по икроножному нерву при 2-х летнем приеме Тиоктацида® были получены и в исследовании ALADIN-II») [10].

Проведённые исследования и мета-анализ показывают, что назначение Тиоктацида эффективно уменьшает невропатические симптомы и неврологический дефицит. Длительное назначение Тиоктацида® улучшает состояние периферических нервов, и, соответственно, снижает риск развития синдрома «диабетической стопы» и последующей возможной ампутации нижних конечностей.

Таким образом, Тиоктацид® – это препарат с доказанным патогенетическим воздействием на ДПН и, следовательно, является «золотым стандартом» лечения ДПН. 

В лечении ДПН, на основании проведенных клинических исследований, рекомендуется следующая схема назначения препарата: начальная терапия: Тиоктацид 600Т в дозе 600 мг внутривенно капельно в 100-250 мл 0,9% р-ра хлорида натрия в течение 15 дней. Учитывая возможности введения препарата в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни у медицинского персонала) Тиоктацид® Т обычно вводится в течение 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются 3 раза (5 ампул в неделю – всего 15 ампул). Препарат разрушается под действием прямых солнечных лучей, поэтому флакон с Тиоктацидом® Т следует обернуть материалом, не пропускающим свет (например, фальга). После внутривенного введения препарата назначается поддерживающая терапия: длительный прием Тиоктацида БВ в дозе 600 мг 1 раз в день по 1 таблетке утром, за 30 минут до еды.

Согласно полученным данным, в условиях, когда невозможно проведение внутривенных инфузий ТК в дозе 600 мг, альтернативным назначением следует рассматривать прием Тиоктацида БВ 600 мг внутрь. Следует обратить внимание, что таблетированные генерики тиоктовой кислоты до сих пор создаются с применением старых технологий, не предусматривающих форм быстрого высвобождения, используемых при производстве Тиоктацида БВ, поэтому результаты клинических исследований с Тиоктацидом БВ не могут быть экстраполированы на другие генерические аналоги тиоктовой кислоты. И если рассматривать альтернативное внутривенному введению препарата назначение ТК, то доза таблетированной формы тиоктовой кислоты препаратов, созданных с применением старых технологий и не имеющих подобных исследований, составит 1800 мг. Таким образом, одна таблетка Тиоктацида БВ по своей клинической эффективности соответствует трем таблеткам генерика в дозе 600 мг или шести таблеткам генерика в дозе 300 мг.

Клинико-экономический анализ применения препаратов тиоктовой кислоты 

Нами был проведён фармакоэкономический анализ минимизации и эффективности затрат при применении препаратов тиоктовой кислоты у больных диабетической полиневропатией.

Информация о стоимости препаратов была взята из государственного регистра предельных отпускных оптовых и розничных ценах на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты (ЖНВЛП) от 15.01.2011 г. по региону «Москва». Для пероральных лекарств мы использовали предельную розничную цену, а по инфузионным – оптовую (табл. 2).

Таблица 2. Стоимость препаратов тиоктовой кислоты (регион Москва)

Таблица 3. Отобранные для анализа препараты тиоктовой кислоты

Однако, если у инфузионных препаратов ТК биодоступность является максимальной и терапевтический эффект сравним, то при пероральном приёме разница в биодоступности (рис. 1) и интериндивидуальная вариабельность (рис. 2) [7] обычной формы – 59%, по сравнению с формой таблеток быстрого высвобождения – 22% (Дельта абсолютного снижения вариабельности = 37%), отражается на терапевтическом эффекте.

При расчёте количества больных, которых необходимо пролечить разными пероральными формами препаратов ТК для того, чтобы достичь терапевтической эффективности в популяции, воспользуемся показателем NNT (Number Needed to Treat) равному 1 ÷ Дельту абсолютного снижения вариабельности в плазме крови.

NNT = 1 : 0,37 = 2,7, т.е., чтобы достичь терапевтического уровня в плазме крови и эффективно пролечить такое же количество больных в популяции обычной формой ТК, необходимо в 2,7 раз больше препарата, а, соответственно, и затрат. При наложении полученного показателя NNT на цены мы получим следующие значения (табл. 4).

Таблица 4. Расчёт стоимости достижения терапевтически эффективного уровня в плазме по NNT

Таким образом, Тиоктацид БВ – эффективная и экономически выгодная терапия в перерасчете на суточную дозу. При невозможности назначить внутривенно альфа-липоевую кислоту и альтернативном назначении Тиоктацида БВ 600 мг, экономия средств стоимости терапии составит:

Основные выводы

Литература