Адъювантная химиотерапия при ранних стадиях рака молочной железы у пожилых больных: стандартные схемы эффективнее капецитабина

Пожилой возраст является фактором риска при раке молочной железы (РМЖ). Большая часть смертей от РМЖ происходит именно у пожилых. Не всегда  у них удается провести лечение согласно протоколам, высокая эффективность которых была доказана у более молодых пациенток, что отрицательно сказывается на выживаемости. Тем не менее, у тех пожилых женщин, у которых функция основных органов и систем сохранена, вполне возможно выполнить   химиотерапию (ХТ) в достаточном объеме. Однако в литературе уделяется пока недостаточно внимания проблеме ХТ при РМЖ у пожилых. Можно ли облегчить проведение ХТ в данной возрастной  группе, например, заменив внутривенно вводимые препараты на оральный препарат? Одним из таких препаратов мог бы стать капецитабин (capecitabine), являющийся предшественником фторурацила. В ряде исследований было показано, что при далеко зашедшем РМЖ капецитабин обладает существенной противоопухолевой активностью, которая сравнима с таковой у паклитаксела или CMF. В этой связи в настоящем исследовании был поставлен вопрос о целесообразности применения капецитабина при ранних стадиях РМЖ.

Методы и ход исследования.
В работу, проведенную в клиниках США и Канады, включали пожилых больных с операбельной, гистологически подтвержденной аденокарциномой молочной железы диаметром более 1 см. Их функциональный статусом  был не более 2. Согласно критериям Национального института рака США, статус 0-1 – это полная активность, возможны минимальные симптомы; статус 2 – наличие симптомов, но больная активна более 50% времени. 

Состояние основных органов и систем должно было быть удовлетворительным. Из исследования исключали больных  с другими  активными злокачественными опухолями, или с таковыми в анамнезе при риске рецидива более 30%.

Больным рандомизированно, с равной вероятностью назначали стандартную ХТ (контрольная группа), либо капецитабин.

Стандартная ХТ (у 317 женщин) состояла либо из циклов CMF (n=133), либо из циклов доксорубицин + циклофосфамид (n=184) - выбор одной из этих схем делал врач и/или сама больная.

Цикл CMF состоял из циклофосфамида (100 мг/м2 внутрь с 1 по 14 дни цикла),  а также двух препаратов, вводимых  внутривенно в 1 и 8 дни цикла: метотрексата 40 мг/м2 и фторурацила 600 мг/м2. Данный цикл повторяли каждые 28 дней; общее число циклов составляло 6.

Дозировки в цикле доксорубицин + циклофосфамид были следующими: доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2 внутривенно в 1-й день цикла, этот цикл повторяли каждые 3 недели  -  всего 4 цикла.

Первые 56 больных, которым назначался капецитабин, принимали этот препарат в суточной дозе 2000 мг/м2, разделенной на 2 приема, 14 дней подряд каждые 3 недели – всего 6 циклов, причем суточную дозу повышали до 2500 мг/м2, если после 1 цикла не было токсических эффектов. Однако у последующих больных такого повышения дозы не делали, поскольку оно вело к неприемлемой токсичности. Число женщин, пролеченных капецитабином, составило 303.

Пациенткам с гормонально-активными опухолями после химиотерапии рекомендовали  тамоксифен или ингибиторы ароматазы.  Лучевая терапия проводилась после орган-сохраняющих операций.

Немногим менее 2/3 обеих групп составляли женщины в возрасте 70-79 лет, около 1/3 – в возрасте 65-69 лет, небольшая доля – 4-5% - старше 80 лет.

Главным критерием сравнения эффективности лечения в этих группах было соотношение риска рецидива заболевания или смерти.

Результаты.
Набор больных проходил 5 лет (с 2001 по 2006 год).

После включения в исследование 600 пациенток оказалось, что отношение риска рецидива РМЖ в контрольной группе по сравнению с группой, принимавшей капецитабин, достигло 0,53. При обратном сравнении (группа, принимавшая капецитабин, в сравнении с группой ХТ), отношение риска рецидива составило 2,09 (р<0,001), а отношение риска смерти от любой причины – 1,85 (р=0,02).

Показатели выживаемости за 3 года

Т.о., капецитабин оказался менее эффективным. Это послужило основанием для авторов прекратить исследование. При этом медиана наблюдения равнялась 2,4 года, максимальный срок наблюдения  - 5,6 лет.

В наибольшей степени отрицательный эффект капецитабина был выражен у женщин, у которых в опухоли отсутствовали рецепторы к гормонам. В таких больных из группы, получавшей капецитабин, в сравнении со всеми остальными группами вместе взятыми  риск рецидива оказался выше более чем в 4 раза (отношение риска 4,39), а риск смерти от любой причины -  более чем в 3 раза (отношение риска 3,76).

С другой стороны, у больных с гормональными рецепторами в опухоли не отмечалось достоверных отличий в общей и безрецидивной выживаемости между двумя  группами, хотя эти показатели все же были ниже в группе, получавшей капецитабин.

Хотя бы 1 эпизод токсических эффектов 3-4 степеней отмечен:  у 70% пациенток, получавших CMF, у 60% больных, получавших доксорубицин с циклофосфамидом, и у 34% женщин, принимавших капецитабин. В контрольной группе не было существенных  осложнений со стороны сердца.

В то же время, в группе капецитабина отмечено 2 смерти, связанные с осложнениями лечения: колитом и инфекцией. В контрольной же группе лечение не вызвало ни одной смерти. 

Отдельно у 161 больных изучено, насколько они соблюдали режим приема капецитабина. Для этого во флаконы с таблетками монтировали микроэлектонные устройства для слежения за убылью таблеток. 76% женщин приняли более чем 80% от запланированной дозы данного препарата (что считалось хорошим показателем), 14% пациенток приняли от 60 до 79% запланированной дозы. Соблюдение режима приема таблеток не зависело от возраста.

В то  же время, в контрольной группе вес 4 цикла доксорубицин+циклофосфамид  завершили 92% больных, а запланированные 6 циклов CMF полностью прошли только 62% пациенток.

Выводы.
При ранних  стадиях рака молочной железы у пожилых больных стандартная ХТ эффективнее капецитабина. Однако авторы подчеркивают, что состояние основных органов и систем у их пациенток было удовлетворительным, и при подборе препаратов  стандартной ХТ и их доз у более ослабленных больных следует подходить с осторожностью.

Muss H. B. et al. Adjuvant Chemotherapy in Older Women with Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med. May 14, 2009; 360:2055-65.

Источник: medmir.com