О токсических реакциях на невирапин и их факторах риска

Невирапин (Вирамун) – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ), являющийся одним из наиболее часто используемых составляющих комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ). В ряде случаев его прием сопровождается тяжелыми побочными явлениями, что ведет к вынужденной отмене препарата. Известна так называемая гиперчувствительность к невирапину, которая проявляется чаще всего в виде кожных сыпей и гепатотоксических реакций, либо сочетания того и другого. В связи с этим в США и Европе  невирапин не рекомендуется назначать ВИЧ инфицированным больным с относительно высоким числом CD4 клеток (> 400 кл/мкл для мужчин и >250 кл/мкл для женщин). Европейские исследователи провели анализ нескольких больших проспективных когорт для того, чтобы выяснить факторы риска повышенной токсичности невирапина у того или иного больного.

Методы и ход исследования.
Исследователи использовали данные следующих когортных исследований: ATHENA (n=3906), British Columbia (n=367), EuroSIDA (n=1035), Hospital Clinic Barcelona (n=750), Southern Alberta (n=61), Swiss HIV (n=795) и UK CHIC (n=3272). В данный анализ включались взрослые больные, начавшие кАРТ в составе невирапина и двух НИОТ позднее 1 января 1998 г. Конечной точкой исследования была отмена невирапина по причине токсических реакций или по решению больного или лечащего врача.

Результаты.
Всего 10186 начали соответствующий режим кАРТ за время наблюдения (средний возраст – 38 лет, 27% – женщины). 391 (4%) из них имели вирусный гепатит В, а 732 (7%) – вирусный гепатит С. 62% больных имели кАРТ в анамнезе, и около 30% из них начали невирапин-содержащий режим кАРТ при неопределимой вирусной нагрузке (ВН). Среднее число CD4 клеток на момент начала невирапин-содержащей кАРТ было 259 кл/мкл у женщин и 297 кл/мкл у мужчин.

Всего у 6547 больных отмечалась отмена кАРТ (какого-либо или всех ее компонентов). Из них у 1535 больных (15% от 10 186) отмечалась отмена невирапина по причине токсических реакций или по решению больного/лечащего врача. 458 (30%) из 1535 больных прекратили прием невирапина по причине реакции гиперчувствительности: у 334 (22%) отмечалась сыпь и у 124 (8%) – гепатотоксические реакции без сопутствующей сыпи. Остальными причинами отмены были: желудочно-кишечные расстройства (n=402), осложнения со стороны поджелудочной железы (n=4), расстройства ЦНС (n=23), осложнения со стороны почек (n=2), эндокринные нарушения (n=1), лактоацидоз (n=4), другие токсические реакции (n=38), решение больного или лечащего врача (n=603; 39%). Среди больных, у которых препарат был отменен в первые 18 недель терапии, в 52% случаев причиной отмены были реакции гиперчувствительности.

Из всех больных, начавших невирапин-содержащую кАРТ, 87 (1%) умерли в течение первых 24 недель лечения – 37 случаев смерти были связанными с ВИЧ инфекцией. 5 из 37 больных умерли от печеночных причин и, хотя ни одна смерть не была расценена связанной с невирапином, полная информация об этих случаях не была доступной для авторов исследования.

Среднее время от начала приема невирапина до развития реакции гиперчувствительности и до отмены препарата по причине токсических реакций или по решению больного или лечащего врача составило соответственно 30 дней (МКИ 17–60) и 162 дня (МКИ 31–737).

Многофакторный анализ выявил следующие факторы риска развития реакций гиперчувствительности к невирапину и отмены препарата: принадлежность к азиатской расе, женский пол, внутривенное наркопотребление в анамнезе, возраст на момент начала приема невирапина и надир числа СD4 клеток.

Многофакторный анализ методом Кокса показал, что в сравнении с нелеченными ранее больными с низким числом CD4 клеток, у больных, длительно получавших АРТ и имеющих высокое число CD4 и ВН> 400 кл/мкл, отмечается значительно более высокий риск развития реакций гиперчувствительности к невирапину и отмены невирапина по причине токсических реакций в течение первых 18 недель приема препарата: отношение шансов (ОШ) соответственно 1,45 (95% ДИ 1,03–2,03) и 1,34 (95% ДИ 1,08–1,67). Напротив, длительно лечившиеся больные с высоким числом CD4, но низкой ВН (< 400 копий/мл) не имеют такого повышенного риска: ОШ – 1,1 (95% ДИ 0,82–1,46) и 0,94 (95% ДИ 0,78–1,13).

Выводы.
Результаты исследования показали, что факторами риска токсических реакций на невирапин являются определимая ВН, более высокое число CD4 на момент начала терапии и в прошлом, женский пол и принадлежность к азиатской расе. При этом у больных с длительным анамнезом кАРТ и высоким числом CD4 клеток инициация невирапина переносилась довольно хорошо в случаях, когда ВН была неопределимой.

Anouk M. Kesselring et al. Risk factors for treatment-limiting toxicities in patients starting nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS 2009, 23:1689–1699.

Источник: MedMir.com