Мета-анализ исследований, посвященных эффективности длительного лечения гормоном роста детей, имевших при рождении «малые размеры для гестационного возраста». «За» и «против»

Отклонение биометрических показателей новорожденного от нормальных для данного гестационного срока значений может быть связано как с конституциональными особенностями развития плода, так и с задержкой внутриутробного развития, которая часто сопровождает различные виды перинатальной патологии. Если масса и длина тела новорожденного ниже 10-го перцентиля для данного гестационного возраста, обычно используется термин «малый размер плода для гестационного возраста» (МРГВ).  Более чем у 30% детей, рожденных с задержкой внутриутробного роста, в возрасте одного года сохраняются отклонения в физическом развитии. Несмотря на то, что большинство таких детей «догоняют» своих сверстников в течение первых двух лет жизни, около 10% из них остаются низкорослыми (длина тела <3 перцентиля) и в подростковом, и в зрелом возрасте.

В соответствии с рекомендациями Международного Общества Детских Эндокринологов  дефицит роста к 2 годам, превышающий 2,5 стандартных отклонений (–2,5 SD), а к 4 годам –2 SD, у детей, родившихся с МРГВ, должен рассматриваться как показание для терапии гормоном роста (ГР) в дозе 35-70 мкг/кг. Установлен дозо-зависимый эффект применения ГР. Однако до настоящего времени недостаточно исследований по данной проблеме. 

Итальянские ученые провели мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), посвященных изучению влияния длительной ГР-терапии на рост пациентов, родившихся с МРГВ.

Методы и ход исследования.
Для систематического обзора использовали два источника: 1)  Кохрейновский Центральный Регистр Контролируемых Исследований (база Medline) и 2) библиографические ссылки на статьи, описывающие РКИ, опубликованные вплоть до ноября 2008 г. Из 29 исследований лишь 4 отвечали критериям включения: масса и/или рост при рождении <2 SD; отсутствие данных о назначении ГР в анамнезе; отсутствие коморбидных состояний, влияющих на рост (хромосомные аномалии; патология костей; хронические заболевания; лечение половыми или стероидными гормонами; дисморфия). Все отобранные для анализа исследования были многоцентровыми, долгосрочными, отслеживающими состояние пациента до достижения зрелого возраста, которое определяли, когда прибавка роста составляла <2 см/год и/или костный возраст пациентов соответствовал 15 годам у девочек и 16 годам у мальчиков.

Первичные конечные точки исследования – рост в зрелом возрасте и прибавка роста от момента включения в исследование до достижения зрелого возраста, выраженные в SD. Терапия ГР считалась эффективной, если эти показатели были больше, чем –1,5 SD и ≥1 SD соответственно.

Результаты.
4 РКИ оценивали в общей сложности данные 391 пациентов. Возраст участников к началу исследования колебался от 7,9 до 10,7 лет. Средний возраст детей, получавших и не получавших терапию ГР, составил 9,0±1,4 лет и 8,0±0,3 лет соответственно. Средний рост участников исследований был -2,7±0,16 SD (-2,9±0,07 SD и -2,5±0,23 SD у получавших и не получавших терапию ГР соответственно). Доза ГР колебалась от 33 до 67 мкг/кг/сутки, средняя продолжительность терапии была 7,3±0,35 лет.

Спустя ~7 лет после начала терапии средний рост участников, лечившихся ГР, существенно превзошел рост пациентов, не получавших терапии, и составил -1,5 SD и -2,4 SD соответственно. Среднее различие между группами было 0,9 SD (или 5,7 см; р<0,0001). Прибавки в росте зависели от возраста (препубертат либо пубертат), в котором начинали лечение ГР. Если терапия ГР проводилась в течение >2 лет до начала пубертатного периода, то разница между этими пациентами и нелеченными участниками была 0,8 SD (5 см). Если же продолжительность лечения до начала пубертата была <2 лет, то разница уменьшалась до 0,4 SD (2,5 см). Кроме того, показано, что не наблюдалось существенных различий в росте пациентов в зависимости от режима дозирования ГР (33 ил 67 мкг/кг/сутки).

Средняя прибавка роста участников, получавших ГР, составила +1,5 SD (или +9,5 см), что достоверно выше (р<0,0001), чем спонтанный рост пациентов, не лечившихся ГР (+0,25 SD или +1,6 см).

Средний рост пациентов, скорректированный с учетом среднего роста родителей, равнялся –0,46 SD у пролеченных участников и –1,26 SD у лиц, не получавших терапию (р<0,0001).

Многофакторный регрессионный анализ, использованный учеными для прогнозирования конечного роста при назначении ГР, показал, что основными предикторами эффективности лечения были: 1) рост и вес к моменту старта терапии; 2) целевой рост; 3) темпы роста до начала лечения; 4) длительность терапии ГР до начала пубертатного периода.    

Выводы.
Представленные данные – это первый мета-анализ долгосрочных исследований, посвященных изучению эффективности лечения ГР у низкорослых пациентов, родившихся с МРГВ. Полученные результаты свидетельствуют, что длительная терапия ГР может оказывать положительное влияние на рост пациентов к зрелому возрасту. Тем не менее, эффективность лечения ГР достаточно вариабельна и зависит многих факторов. Дополнительные исследования необходимы для  того, чтобы определить, с чем связан индивидуальный ответ на терапию и почему некоторые пациенты не отвечают на введение ГР.  Кроме того, следует принимать во внимание и ряд негативных проявлений назначения ГР, таких как снижение чувствительности инсулиновых рецепторов, нарушение глюкозотолерантности и гипергликемия натощак, повышение систолического давления, развитие акромегалии и ее осложнений (кардиомиопатия и нарушения со стороны толстого кишечника).

Arianna Maiorana and Stefano Cianfarani. Impact of Growth Hormone Therapy on Adult Height of Children Born Small for Gestational Age. Pediatrics 2009;124;e519-e531.

Источник: medmir.com