Фармакоэкономическая оценка применения Диована (валсартана) у больных сахарным диабетом II типа и микроальбуминурией

Ю.Б. Белоусов^1,2, Д.Ю. Белоусов^2,3, А.С. Бекетов², В.В. Омельяновский¹ 

¹ – Кафедра клинической фармакологии с курсом фармакокинетики ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, г. Москва ² – Российское общество клинических исследователей, г. Москва³ – ООО «Центр фармакоэкономических исследований», г. Москва 

Введение

В последние годы сахарный диабет II типа (СД II типа) у кардиологов вызывает не меньший интерес, чем у эндокринологов. С одной стороны, это связано с тем, что СД часто ассоциируется с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и значительно ухудшает их прогноз. Например, смертность у больных диабетом II типа без инфаркта миокарда в анамнезе сопоставима с таковой у больных перенесенным инфарк­том миокарда, не страдающих сахарным диабетом [5], т.е. по влиянию на прогноз СД оказался сопоставимым с инфарктом миокарда. С другой сторо­ны, убедительно доказано, что борьба с сердечно-сосу­дистыми факторами риска у больных сахарным диабетом II типа имеет не меньшее (если не большее) значение, чем контроль гликемии. Среди диабетических осложнений наиболее серьёзен прогноз при нефропа­тии, которая сегодня является одной из главных причин терминальной почечной недостаточности, требующей лечения диализом или пересадки почки. Более того, диабетическая нефропа­тии сопровождается почти 9-кратным увеличением сердечно-сосудистой смертности [3].Ранним симптомом нефропатии служит микроальбу­минурия (МАУ), которая не только позволяет предсказать появление протеинурии (т.е. клинически явного поражения почек), но и повышает риск развития сер­дечно-сосудистых осложнений [4]. МАУ считают маркёром генерализованного поражения эндотелия, которое является характерной чертой гипергликемии, гиперинсулинемии и артериальной гиперто­нии, наблюдающихся у больных СД II типа [7]. Накапливаются данные, свидетельствующие о том, что снижение или нормализация экскреции альбу­минов с мочой позволяют предотвратить прогрессирую­щее поражение почек и дают кардиопротективный эффект [9]. В связи с этим своевременное выявление МАУ и адекватное лечение имеют ключевое значение для больных сахар­ным диабетом. Основными компонентами стратегии нефропротекции у больных СД II типа являются жёсткий контроль гликемии и артериального давления. Многолетнее исследование UKPDS дока­зало, что интенсивная сахароснижающая терапия, направленная на снижение уровня гликозилированного гемоглобина до близких к норме значений, позволяет задержать развитие и прогрессирование диабетической нефропатии. Сходные данные были получены при ана­лизе результатов антигипертензивной терапии.Наиболее эффективными нефропротективными средствами считают блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, учитывая неблагоприятное влияние ангиотензина II на функцию эндотелия и состояние сосудов. Повышение концентрации ангиотензина II в крови и непосредственно в тканях почек приводит к целому ком­плексу неблагоприятных последствий, в том числе повышению системного артериального давления (АД), внутриклубочковой гипертонии, нарушению проницаемости почечного фильтра и увеличению протеинурии, подавлению синтеза оксида азота и других вазодилататоров, активации синтеза альдостерона и эндотелина, играющих роль в повышении АД и развитии нефросклероза, снижению экскреции натрия, повышению уровня ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) с развитием склонности к тром­бозам, гиперлипидемии с образованием в мезангии и почечном интерстиции липидных депозитов, усилению повреждающего действия оксидантов и атерогенеза по­чечных артерий, стимуляции глюконеогенеза, аммониогенеза, экспрессии моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), прямой активации процессов пролиферации (с повышением ядерного фактора транскрипции — NF-кВ) и отложению компонентов внеклеточного матрикса в клубочках и интерстиции [14].В по­следние годы активно изучаются антагонисты АТ₁-рецепторов, которые обеспечивают наиболее селек­тивную блокаду ренин-ангиотензиновой системы. В контролируемых рандомизированных исследованиях препараты этой группы, по крайней мере, не уступали ингибиторам АПФ по эффективности в лечении сер­дечно-сосудистых заболеваний, в том числе артериаль­ной гипертонии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда. В трёх исследованиях продемонстрирован нефропротективный эффект лозартана, ирбесартана и валсартана у больных диабетической нефропатией [1, 6, 11].Так, исследование MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) было разработано для оценки независимого от АД влияния валсартана (Диован, фирма Новартис) и амлодипина (Норваск, фирма Пфайзер) на скорость экскреции альбуминов с мочой у пациентов с СД II типа и МАУ [11].В это исследование были включены 332 больных сахарным диабетом, у ко­торых при 3-х визитах в течение 5 недель определялась микроальбуминурия (20-200 мкг/мин). Дополнительны­ми критериями включения служили нормальный сыво­роточный уровень креатинина и АД < 180/105 мм рт. ст. (более чем у трети больных АД было нормальным). По­сле вводного периода пациентов рандомизировали на две группы и назначали валсартан в дозе 80 мг/сут или амлодипин в дозе 5 мг/сут. на 24 недели. Средняя доза валсартана в конце исследования составляла 122 мг, амлодипина — 8 мг [11].Выбор амлодипина в качестве препарата сравнения был связан с его сходной схемой применения и антигипертензивной активностью. Кроме того, известно, что у больных с МАУ влияние дигидропиридиновых антагонистов Са⁺⁺ на экскрецию альбуминов с мочой пропорционально снижению АД [11]. Целевой уровень АД в исследовании MARVAL составля­л 135/85 мм рт. ст., если через 4 недели оно превыша­ло эти показатели, то дозы валсартана или амлодипина удваивали. Первичной конечной точкой исследования служила динамика экскреции альбуминов с мочой в течение 24-х недель в процентах по сравнению с исход­ным показателем. Кроме того, оценивали долю больных, у которых через этот же период времени альбуминурия нормализовалась (<20 мкг/мин), а также не­желательные явления [11].Исследование завершили 291 больной (основными причинами прекращения лечения были нежелательные явления, нарушения протокола и отказ от дальнейшего участия в испытании) [11]. По сравнению с амлодипином терапия валсартаном привела к достоверному снижению альбуминурии (р<0,001). В течение 24 недель экскреция альбуминов снизилась на 44% в основной группе и лишь на 8% в контрольной. Следует отметить, что сход­ные результаты были получены у больных с повышен­ным и нормальным АД (в этих выборках разница между группами оставалась высоко статистически значимой; р<0,001). При анализе вторичной конечной точки также выявили достоверные преимущества валсартана перед амплодипином. Так, через 24 недели процент больных, у которых нормализовалась экскреция альбуминов с мочой, в группе валсартана в два раза превышал тако­вой в группе амлодипина (29,9 и 15,4% соответственно; р<0,001) [11].Эффект валсартана был достигнут на фоне сопоста­вимого снижения АД в двух группах. В основной группе систолическое и диастолическое АД снизилось на 11,2/6,6 мм рт. ст., в контрольной — на 11,6/6,5 мм рт. ст. У больных с нормальным АД оно сущест­венно не изменилось (при лечении валсартаном АД снизилось на 2,8/2,7 мм рт. ст., а при лечении амлодипином — на 1,9/2,1 мм рт. ст.). Доля больных, у которых было достигнуто целевое АД (135/85 мм рт. ст.), оказа­лась сопоставимой в двух группах (53 и 45%, соответст­венно) [11].
Переносимость обоих препаратов была хорошей. При применении валсартана отёки ног встречались реже, чем при приёме амлодипина (1,2 и 7,4%, соответ­ственно; р=0,006). Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений была практически одинаковой в двух группах. Уровень гликозилированного гемогло­бина оставался стабильным и существенно не изменил­ся во время исследования [11].Таким образом, исследование MARVAL показало, что 24-х недельная терапия валсартаном вызывает досто­верное снижение экскреции альбуминов с мочой у больных СД II типа, сопровождающим­ся МАУ, в то время как амлодипин не оказывает на неё существенного влияния. Выявленные различия нельзя было объяснить разницей антигипертензивной активности двух препаратов, так как АД сни­зилось в одинаковой степени. Более того, у больных с нормальным АД валсартан, в отличие от амлодипина, также статистически значимо снижал альбуминурию. Относительно непродолжительный срок исследования не позволил оценить возможные клинические эффекты снижения альбуминурии. Тем не менее, в предыдущих исследованиях продемонстрирована корреляция между уменьшением протеинурии и замедлением прогрессирования нефропатии [2, 6, 8, 9]. Теоретически снижение альбуминурии, являющейся фактором риска сердечно­-сосудистых осложнений, может обеспечивать и кардиопротективный эффект.Результаты исследования MARVAL [11] и ряда других [2, 6, 8] расширяют показания к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов и позволяют рекомендовать их назначение при диабетической неф­ропатии, в том числе при отсутствии артериальной гипертонии. Однако сегодня любая новая стратегия в лечении требует доказательств не только эффективности, но и приёмлемого соотношения «затраты/эффективности». 

Цель исследования Оценить

8-летнюю экономическую эффективность применения валсартана и амлодипина у больных с СД II типа и МАУ, основываясь на данных исследования MARVAL [11] и ряда других [2, 6, 8]. 

Методология 

Описание модели. В настоящем фармакоэкономическом исследовании проводилась экстраполяция результатов исследования MARVAL [11], полученных в двух параллельных группах: валсартан в сравнении с амлодипином у больных с СД II типа и МАУ. Был проведён анализ «затраты/эффективность» (CEA) с использованием данных, доступных из исследования MARVAL [11] и ряда других [2, 6, 8]. После определения затрат и эффективности (дополнительные года жизни, исходы сопутствующих заболеваний и осложнений) будут рассчитаны коэффициенты «затраты/эффективность» (CER) для каждой альтернативной терапии по формуле:

 Терапию, имеющую меньший коэффициент CER, можно рассматривать, как фармакоэкономически наиболее целесообразную для применения.Благодаря этому анализу ожидаемую продолжительность жизни можно экстраполировать на значимую популяции пациентов и получить информацию о возможной выгоде. Измерение исходов выражалось в стоимости добавленных лет жизни в группе валсартана по сравнению с группой амлодипина.
Поскольку затраты и в особенности выгоды медицинских программ могут иметь место в течение многих лет, те из них, которые произойдут в отдалённой перспективе, были дисконтированы.Длительность цикла терапии в модели лечения составила 8 лет. В данной модели целевой аудиторией являлись российские плательщики системы здравоохранения. В экономическую оценку были максимально объективно включены все возможные прямые медицинские расходы на лечение диабетической нефропатии, а дизайн исследования совмещал в себе как доказательные данные, так и модельные расчеты.Была разработана модель принятия решений (древо), в которой использовался уровень экскреции альбумина, характеризующий 4 последовательных стадий (рис. 1). Стадия 0 характеризуется нормоальбуминурией; 1 – микроальбуминурией; 2 – нефропатией; 3 – терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ХПН). Три добавленных состояния характеризуют сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, инсульт головного мозга), смерть и выбывание из исследования по любым причинам.Рис. 1Схема модели Вероятности попадания больных в разные стадии и состояния в течение 8 лет были линейно экстраполированы из 24-х недельного исследования MARVAL [11], с использованием опубликованных данных длительных исследований [2, 6, 8, 10] (табл. 1).
Таблица 1Вероятность перехода в одну из стадий или состояние [2, 6, 8, 10, 11]

Переход с:	Переход в:	Валсартан	Амлодипин
Стадия 0 (нормоальбуминурия)	«Практически здоров»РецидивПрекращение лечения	100	100
Стадия 1 (микроальбуминурия)	ВыздоровлениеСтандартная терапияПрогрессир. до стадии 2ССЗСмертьПрекращение лечения	0,04820,90240,02390,00250,00130,0218	0,02200,89700,05030,00250,00220,0249
Стадия 2 (нефропатия)	УлучшениеСтандартная терапияПрогрессир. до стадии 3ССЗСмерть	00,93860,04600,00250,0129	00,93140,05060,00250,0155
Стадия 3(ХПН: терминальная)	ДиализТрансплантацияОсложнения термин. ХПН	0,93070,04000,0293	0,92800,04000,0320
Трансплантация	УспехНеуспех	0,250,75	0,250,75
Осложнения терминальной ХПН	Диализ Смерть	0,50,5	0,50,5
ССЗ	ССЗСмерть	0,9750,025	0,9750,025

 Эффективность. Показатель эффективности выражался в добавленных годах жизни (или эквивалентных месяцах). Стоимости. Все данные испытуемых в исследовании MARVAL [11] были проанализированы для подсчёта затрат. Расчёт стоимости проводился в два этапа: I.        идентификация ресурсов, используемых в исследовании; II.     соотнесение их к единице затрат в РФ.  Источники затрат были идентифицированы и сгруппированы следующим образом:·        лабораторные и инструментальные методы исследования;·        приём и консультации врача;·        нормоальбуминурия;·        микроальбуминурия;·        нефропатия;·        сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, инсульт головного мозга);·        смерть;·        диализ;·        осложнения;·        трансплантация почки;·        отторжение трансплантата;·        исследуемые препараты. Затраты, связанные с изучаемыми препаратами были основаны на среднесуточных дозах в конце исследования MARVAL [11]: валсартан – 122 мг/сут., амлодипин – 8 мг/сут. Данные были проанализированы, затем на основании усреднённых розничных цен в аптеках г. Москвы по состоянию на 10.05.2007 г. [12], прейскурантов на оказываемые медицинские услуги в учреждениях здравоохранения г. Москвы [13], рассчитывалась среднегодовая стоимость прямых затрат.Для оценки затрат в РФ использовались рубли. На момент расчётов курс доллара США составлял 25,7 руб./$. В модельный фармакоэкономический анализ были включены все события. Для добавленных лет жизни мы проводили дисконтирование – 3% в год.

Показатель «стоимость-эффективность». Показатели стоимости и эффективности были просчитаны путём распределения их по годам добавленных лет жизни. 

Результаты 

Исходы. Модель распределения пациентов в разные стадии и состояния более благоприятна для валсартана (табл. 2). В группе валсартана более чем в 2 раза чаще пациенты возвращаются к нормоальбуминурии. Наполовину меньше пациентов в группе валсартана достигают терминальной стадии ХПН (9,1 против 18,6% на амлодипине); смертность также меньше в группе валсартана (8,5 против 17,3% на амлодипине); это же относится и к сердечно-сосудистым заболеваниям (1,9 против 2,3%). Выбывание было одинаковым в двух группах (21,5 в группе валсартана и 23,7% в группе амлодипина).Таблица 2Сравнение 8-летней терапии и процента попадания в стадию или состояние

Препарат	Стадия 0	Стадия 1	Стадия 2	Стадия 3	ССЗ	Смерть	Выбывание
валсартан	49,10%	3,70%	6,20%	9,10%	1,90%	8,50%	21,40%
амлодипин	24,30%	3,20%	10,70%	18,60%	2,30%	17,30%	23,60%

            Эффективность в добавленных годах жизни. Средние дисконтированные года добавленных лет жизни для каждого сравниваемого препарата показаны в табл. 3. Преимущество валсартана над амлодипином было небольшим в течение 1 года терапии (0,011 лет), однако к 8 году эта цифра выросла до 0,555 лет на 1 пациента, что равняется 7 мес. добавленных лет жизни на 1 пациента.Таблица 3Обобщённые и дисконтированные значения добавленных лет жизни на 1 пациента  Стоимость препаратов сравнения. Данные по стоимости препаратов сравнения были рассчитаны на основании усреднённых розничных цен в аптеках г. Москвы по состоянию на 10.05.2007 г. [12] (табл. 4). Средняя стоимость 1 мг валсартана (Диован) – 0,44 р., амлодипина (Норваск) – 3,32 р.
Таблица 4Среднегодовая стоимость назначения препаратов сравнения Примечание. * — Средняя доза валсартана в конце исследования MARVAL составляла 122 мг в сутки, амлодипина – 8 мг в сутки [11]; ** — 1 раз в год; *** — 11 раз в год. Стоимость медицинских услуг. В таблицах 5 и 6 перечислены среднегодовые стоимости некоторых лабораторных и инструментальных методов исследования. В сумме они обходятся в 11 436 руб. в год.Таблица 5Среднегодовая стоимость лабораторных методов исследования

Лабораторные методы исследования	Стоимость	Кол-во раз в год	ИТОГО
Определение гликозилированного гемоглобина	95,53р.	12	1 146,36р.
Определение микроальбуминурии	33,12р.	12	397,44р.
Общий анализ крови	145,73р.	4	582,92р.
Общий анализ мочи	182,94р.	4	731,76р.
Биохимия крови	588,00р.	4	2 352,00р.
ИТОГО			5 210,48р.

Таблица 6Среднегодовая стоимость инструментальных методов исследования

Инструментальные методы исследования	Стоимость	Кол-во раз в год	ИТОГО
Холтер.мониторир.при длит. до 24 часов	927,57р.	6	5 565,42р.
ЭКГ (в 12-ти отведениях)	165,25р.	4	661,00р.
ИТОГО			6 226,42р.

 Стоимость исходов и их лечения. В табл. 7 показаны средние стоимости исходов.                        Таблица 7Стоимость исходов и их лечения

Исходы	Стоимость в год
Нормоальбуминурия	397р.
Микроальбуминурия *	397р.
Нефропатия	49 894р.
ССЗ **	50 722р
Смерть	20 992р.
Диализ ***	468 000р.
Трансплантация почки ****	1 225 000р.
Иммуносупрессия *****	61 880р.

Примечание. * — Ежемесячное измерение; ** — среднее по инфаркту миокарда и инсульту головного мозга; *** — 2-3 раза в неделю; **** — http://peresadkapochki.narod.ru/; ***** — лечение Сандиммуном Неоралом следует начинать за 12 часов до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг, разделённой на 2 приёма. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сутки, разделённой на 2 приёма. 
Схемы экономической эффективности сравниваемых препаратов. В результате разработанной модели мы получили две альтернативные схемы исходов терапии СД II типа и МАУ (рис. 2 и 3). При наложении стоимости препаратов и медицинских услуг на 8-летнюю модель (рис.1, табл. 1, 2, 4-7) мы получили следующие результаты (рис. 2 и 3, табл. 8).                                                Рис. 2Модель валсартан
Рис. 3Модель амлодипинКак видно из табл. 8 преимущества на стороне валсартана, которые возникают за счёт снижения стоимости лечения нефропатии, терминальной стадии ХПН и сердечно-сосудистых заболеваний.Таблица 8Стоимость лечения препаратами сравнения 100 больных (8-летняя перспектива)

Стоимость препарата	НАУ	МАУ	Нефро-патия	ХПН	ССЗ	Смерть	Выбывание	ИТОГО
Валсартан (16 816 496р.)	580 999р.	270 055р.	89 575р.	4 620 325р.	116 661р.	178 432р.	449 841р.	23 122 384р.
Амлодипин (8 897 456р.)	287 541р.	86 531р.	154 072р.	13 629 583р.	141 227р.	45 395р.	262 455р.	23 504 260р.
Разница (Валсартан минус Амлодипин)								- 381 876р.

Примечание. НАУ – нормоальбуминурия; МАУ – микроальбуминурия; ХПН – хроническая почечная недостаточность; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания. В табл. 9 мы рассчитали коэффициент CER для каждого из препаратов сравнения при терапии в течении 8 лет. В результате показатель CER ниже у валсартана на 409 тыс. рублей (если CER ниже, то это лучше), т.е. коэффициент CER находится в благоприятном диапазоне для валсартана (табл. 9).Таблица 9Анализ «стоимость/эффективность» (CER) на 100 больных

  Обсуждение             8-летний модельный анализ медицинских и экономических исходов терапии сахарного диабета II типа с микроальбуминурией валсартаном (Диован) в сравнении с амлодипином (Норваск) является первым, проведённым в России. Анализ основан на 6-месячном сравнительном исследовании MARVAL и интерпретирует исходы лечения в добавленных годах жизни. Исследование MARVAL показало, что терапия валсартаном увеличивает 8-летнюю выживаемость больных в среднем на 7 месяцев (0,555 лет).Клинико-экономический анализ показал, что 8-летнее применение валсартана экономит до 409 тыс. рублей на 100 пролеченных больных.Анализ «стоимость/эффективность» (CEA) имеет то преимущество, что данные берутся из одного и того же источника, обеспечивая уверенность в их последовательности. Положительным моментом этого метода является то, что нет необходимости в сборе всех данных, и исследование может проводиться в короткий промежуток времени. Недостаток этого метода – это то, что нельзя быть полностью уверенными в том, что модель точно представляет пациентов в исследовании MARVAL, и таким образом, то же самое снижение абсолютного риска будет наблюдаться в широкой клинической практике. Всё это необходимо учитывать клиницистам в своей повседневной работе. 

Выводы 

1.      Выявлены экономические преимущества валсартана в сравнении с амлодипином при применении у больных с сахарным диабетом II типа и микроальбуминурией.2.      Фармакоэкономический анализ показал, что валсартан может быть рекомендован для снижения расходов и увеличения продолжительности жизни больных с сахарным диабетом II типа и микроальбуминурией.3.      Необходимо учитывать полученные данные фармакоэкономического анализа при разработке Рекомендаций и Стандартов по ведению больных с сахарным диабетом II типа и микроальбуминурией. 

Литература 

1.       Brenner B.M., Cooper M.E., De Zeeuw D., et al. Effects of Losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropa­thy N Eng J Med. 2001;345;12:861-69.2.       Brenner В., Cooper M., De Zeeuw D. et al, for the RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med, 2001, 345, 861-869.3.       Gall M.A., Borch-Johnsen K., Hougaard P. et al. Albuminuria and poor glycemic control predict mortality in NIDDM. Diabetes, 1995, 44. 1303-1309.4.       Gerstein J., Mann J., Yi Q. et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA, 2001, 286, 421-426.5.       Haffner S.. LeJito S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med, 1998, 339, 229-234.6.       Lewis E., Hunsicker L., Clarke W. et al, for the Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med.. 2001, 345, 851-860.7.       Opie L., Parving H. Diabetic nephropathy. Can renoprotection be extrapolated to cardiovascular protection. Circulation, 2002, 106, 643-645.8.       Parving H.H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J., et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 dia­betes. N Engl J Med. 2001;345:870-78.9.       Ruggenenti P., Schieppati A., Remnzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal disease. Lancet, 2001, 357, 1601-1608.10.   United States Renal Data System. Available at: http://www.usrds.org. Accessed January 20, 2003.11.   Viberti G., Wheeldon N. et al. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus. A blood pressure-independenl effect. Circulation. 2002, 106. 672-678.12.   Поиск лекарств в аптеках г. Москвы, www.medlux.ru, 10.05.2007 г.13.   Прейскурант на оказание медицинских услуг ГКБ им. Боткина, г. Москвы, 2006 г.14.   Швецов М.Ю., Медведев Т.Ю., Оконова Е.Б. и др. Блокаторы ангиотензи­новых рецепторов I типа — новый класс нефропротективных препаратов. Клин. фармакол. тер., 2002, 11 (2), 62-69.