Фармакоэкономика – это экономическая оценка фармацевтических
и биоинженерных продуктов, когда измеряют и сравнивают результаты
лечения и затраты, интерпретируют их при принятии решений

Изменить язык + 7 (495) 975-94-04 clinvest@mail.ru

Клинико-экономические аспекты ранней диагностики и радикального лечения рака простаты

  • Библиотека   /
  • 5339
С.К. Яровой
ГБУЗ «Городская клиническая больница № 57» Департамента здравоохранения г. Москвы
ФГБУ «Научно-исследовательский институт урологии» Минздрава РФ
М.В. Авксентьева
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Россия
Центр оценки технологий в здравоохранении Института прикладных экономических исследований Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, Москва, Россия 
Н.Г. Москалева, Э.Я. Ромазанов
ФГБУ «Научно-исследовательский институт урологии» Минздрава РФ
 
Введение
 
В 2002 г. приказом Комитета здравоохранения г. Москвы № 50 была утверждена программа «Целевая диспансеризация населения Москвы», направленная на раннее выявление социально значимых заболеванийи включающая в качестве одного из разделов подпрограмму «Целевая диспансеризация мужского населения по выявлению заболеваний предстательной железы». Задачей этой подпрограммы (обозначаемой далее – Программа) явилась ранняя диагностика заболеваний предстательной железы, в первую очередь−рака простаты как наиболее социально значимого нарушения у мужчин в возрасте старше 50 лет [1, 2]. Однако сама по себе диагностика, пусть и ранняя, не самодостаточна, но подразумевает возможность назначения специфического лечения, а ранняя диагностика – повышение эффективности этого лечения. В случае с раком простаты смысл ранней диагностики очевиден – это возможность условного излечения пациента от злокачественного новообразования, что осуществимо только при радикальном лечении на ранних стадиях. Излечение считается «условным», так как рецидивы рака простаты возможны даже на очень поздних сроках после операции или лучевой терапии.
 
Дополнительным, но очень важным является социальный аспект – возможность полной реабилитации и возвращения пациента к трудовой деятельности, что в большинстве случаев достижимо лишь при активном лечении на ранних стадиях рака простаты [3]. Поэтому, рассматривая экономическую сторону Программы, целесообразно не только рассчитывать стоимость выявления среднестатистического больного раком простаты, но и оценивать экономическую эффективность поиска потенциально излечимых пациентов.
 
Материалы и методы
 
Первый этап исследования включал оценку данных комплексного обследования проведенного в рамках программы «Целевая диспансеризация населения Москвы» [4].
 
На второмэтапебылаоцененареальнаяклиническая практика в части оказания специализированной урологической (онкоурологической) помощи больным раком простаты за 2009–2011 гг. по данным Департамента здравоохранения г. Москвы и Городской клинической урологической больницы № 47 (всего 3524 больных).
 
Алгоритм обследования в рамках Программы
 
Для унификации последовательности и объема исследований в рамках Программы был создан алгоритм диагностики, учитывающий неполную укомплектованность городской системы здравоохранения врачами-урологами амбулаторного звена, а также ограниченную материально-техническуюбазугородскихполиклиники стационаров. 
 
Ключевым исследованием в данном алгоритме явилось определение уровня общего простат-специфического антигена (ПСА) у мужчин старше 50 лет, обратившихся за амбулаторной медицинской помощью в поликлинику. После оценки уровня этого онкомаркера пациент направляется на прием к урологу, который принимает решение о необходимости и объеме дальнейших диагностических мероприятий. При выявлении нормальных значений ПСА у больного его дальнейшее обследование проводится только в случае наличия жалоб, характерных для заболеваний простаты. Если больной жалоб не предъявляет, то врач-уролог делает заключение, что «заболеваний простаты не выявлено».
 
При наличии жалоб у пациента обследование направлено прежде всего на выявление инфравезикальной обструкции и в обязательном порядке включает пальцевое ректальное исследование, опрос пациента по шкале IPSS, ультразвуковое сканирование мочевого пузыря и простаты. Также при необходимости назначают следующие лабораторные исследования: общий анализ мочи, анализ секрета предстательной железы, бактериологические исследования мочи и секрета простаты с последующим определением чувствительности выделенной микрофлоры к антибактериальным препаратам. В результате комплексного обследования либо устанавливается диагноз (аденома простаты, простатит), либо дается заключение «заболеваний простаты не выявлено».
 
В случае выявления повышенного уровня ПСА (>4 нг/мл), указывающего на высокий риск рака простаты, больному рекомендуется полифокальная биопсия предстательной железы. Результаты последней позволяют поставить 3 принципиальных диагноза: рак простаты, аденома простаты, простатит.
 
Пациентов, у которых по данным биопсии предстательной железы не был выявлен рак, включали в группу риска. Таких больных повторно обследовали через 6 месяцев в объеме: пальцевое ректальное исследование, определение уровня общего и свободного ПСА, ТРУЗИ. При диагностировании повышенного уровня ПСА и отклонений в одном из выполненных исследований пациентам повторно выполнялась полифокальная биопсия простаты.
 
Частотный анализ
 
Для оценки экономической эффективности данного диагностического алгоритма, помимо описания методик, необходимы данные о частоте применения различных методов обследования и лечения.
 
Нами выполнен частотный анализ применения указанных методик исследования и радикального лечения рака простаты в г. Москве в 2009–2011 гг. 
 
В качестве источника информации использовались ежегодные конъюнктурные обзоры по урологической службе Москвы, ежегодные отчеты по диспансеризации мужского населения по раннему выявлению заболеваний предстательной железы, материалы подготовки Коллегии Департамента здравоохранения г. Москвы о состоянии и мерах по улучшению урологической службы г. Москвы за 2009–2011 гг. [5].
 
Оценка экономической эффективности
 
В связи с тем, что тарифы на медицинские услуги неоднократно менялись за период выполнения программы, была проведена оценка ее экономической эффективности с использованием условных единиц трудозатрат (УЕТ). Расчет затрат проводился в условных единицах трудозатрат в соответствии c «Реестром медицинских услуг с указанием условных единиц трудозатрат» (рабочий актуализированный вариант 2007 г. Приложение 1 к Номенклатуре работ и услуг в здравоохранении, http://www.rspor.ru).
 
Для расчетов использовались следующие коды услуг и УЕТы. 
 
  • Осмотр врача-уролога (В01.053.01): УЕТ врача 0,8, УЕТ медицинской сестры 0,8.
  • Биопсия простаты (А11.21.005): УЕТ врача 6,0, УЕТ медицинской сестры 15,0.
  • Гистологическое исследование биоптата (А08.31.015 – Гистологическое исследование препарата опухолей, опухолеподобных образований мягких тканей): УЕТ врача 3,0, УЕТ медицинской сестры 2,0.
  • Исследование уровня простат-специфического антигена (ПСА) (А09.05.135): УЕТ врача 3,5, УЕТ медицинской сестры 12,0.
  • Ультразвуковое сканирование простаты (А04.21.001): УЕТ врача 2,0, УЕТ медицинской сестры 2,0.
  • Общий анализ крови (В03.016.03 – общий (клинический) анализ крови развернутый): УЕТ врача 1,2, УЕТ медицинской сестры 1,4.
  • Биохимический анализ крови (в клинике урологии минимально необходимы следующие показатели: креатинин, мочевина, калий, натрий), в Реестре В03.016.04 – анализ крови биохимический общетерапевтический: УЕТ врача 0,3, УЕТ медицинской сестры 2,1.
  • Коагулограмма (В03.005.06): УЕТ врача 1,0, УЕТ медицинской сестры 0,3.
  • Общий анализ мочи (В03.016.06 – анализ мочи общий): УЕТ врача 0,5, УЕТ медицинской сестры 0,9.
  • Реакция Вассермана (А12.06.011): УЕТ врача 0,1, УЕТ медицинской сестры 1,1.
  • Анализ крови на ВИЧ (В03.014.01 – комплекс исследований при подозрении на инфицирование вирусом иммунодефицита человека): УЕТ врача 3,0, УЕТ медицинской сестры 3,0.
  • Анализ крови на вирусные гепатиты(В03.016.08 – комплекс исследований для оценки повреждения клеток печени): УЕТ врача 0,5, УЕТ медицинской сестры 0,8.
 
Суть исследования состоит в оценке трудозатрат на выявление одного потенциально излечимого пациента, страдающего раком предстательной железы (метод «затраты/эффективность»). Оценка проводилась на основании указанного Реестра и данных о частоте применения того или иногометода обследования и радикального лечения рака простаты (см. раздел «Частотный анализ»). Показатель «затраты/эффективность» (CER) рассчитывался по формуле:
 
CER = C / Ef, где
 
С − величина трудозатрат на выявление (в рамках Программы) одного больного раком предстательной железы (вне зависимости от стадии заболевания, операбельности и т д.; равнялась 578,9 УЕТ врача и 1526,3 УЕТ медицинской сестры, по данным первой части исследования [4]); Ef – вероятность достижения эффекта программы по различным критериям (выявление рака в определенной стадии заболевания, проведение радикального лечения, достижение пятилетней выживаемости при выполнении этих методик).
 
Результаты
 
Первоначально необходимо рассмотреть распределение больных, страдающих раком предстательной железы, в зависимости от стадии процесса. Наличие рака простаты у всех включенных в анализ пациентов подтверждалось гистологически. Наименьшая доля больных была выявлена в I стадии – 13 % (рис. 1) Доли выявленных во II и IV стадий заболевания оказались соизмеримы и составили 26 % и 22 %, соответственно. Наиболее часто встречались пациенты с III стадией рака предстательной железы – 39 %.
 
Рис. 1. Распределение выявленных больных раком простаты по стадиям (n = 3524).
 
Исходя из полученных результатов и зная средние трудозатраты на выявление одного случая рака простаты (578,9 УЕТ врача, 1526,3 УЕТ м/с), можно рассчитать трудозатраты на выявление одного пациента с заданной стадией заболевания (табл. 1). Поиск пациента с I стадией рака простаты требует 4453,1 УЕТ врача и 11740,1 УЕТ м/с. При выявлении больных, имеющих II и IV стадии заболевания, трудозатраты составляют, соответственно, 2226,5 УЕТ врача, 5870,1 УЕТ м/с и 2631,3 УЕТ врача, 6937,7 УЕТ м/с. На поиск одного пациента с III стадией необходимо 1484,4 УЕТ врача и 3913,6 УЕТ м/с.
 
Таблица 1. Трудозатраты на выявление больных с конкретной стадией рака простаты
 
Учитывая первоначально поставленную задачу, а именно – поиск пациентов, подлежащих радикальному лечению, целесообразно оценить трудозатраты на выявление больных, имеющих I или II стадию рака простаты. На более поздних стадиях заболевания радикальное лечение проводится лишь единичным пациентам, притом сама радикальность оперативного вмешательства или лучевого воздействия нередко вызывает сомнения. Поэтому между поиском пациентов, имеющих I или II стадию рака простаты, и поиском больных, подлежащих радикальному лечению, можно поставить знак примерного равенства.
 
Вероятность выявления больного раком простаты III стадии численно равна частоте встречаемости этой стадии (39 %) и требует 1484,4 УЕТ врача и 3913,6 УЕТ м/с, что в 2,6 раза превышает средние трудозатраты на выявление пациента, страдающего раком простаты, без учета стадии заболевания.
 
На втором этапе исследования было выявлено, что обеспеченность населения г. Москвы радикальными методиками лечения рака простаты на сегодняшний день можно признать вполне удовлетворительной. В связи с этим мы условно считали, что если пациенту по медицинским показаниям было необходимо радикальное лечение, то он его получал или давал письменный отказ. По вполне понятным причинам подобные отказы встречаются крайне редко (по экспертным оценкам, не более 1 на 150 вмешательств) [5], поэтому погрешностями, связанными с неучетом этой группы пациентов, можно пренебречь.
 
В настоящее время в реальной клинической практикедлярадикальноголеченияракапростатыприменяется радикальная простатэктомия, брахитерапия и радикальная лучевая терапия [5, 6]. Каждая из этихметодик имеет свои положительные стороны и недостатки, но в целом они сопоставимы как по эффективности, так и по частоте неблагоприятных последствий.
 
Сейчас активно разрабатываются и внедряются новые подходы к радикальному лечению рака простаты, например HIFU-терапия, основанная на действии высокочастотного ультразвука. Однако бóльшая часть этих разработок находится на этапе апробации в научно-исследовательских учреждениях, и их место в структуре помощи больным раком простаты пока не определено.
 
Согласно полученным данным, 92 % пациентов, страдающих I стадией рака простаты, прошли радикальное лечение: радикальную простатэктомию (65 %), брахитерапию (20 %) или радикальную лучевую терапию (7 %) (табл. 2). 
 
Таблица 2. Частота применения и клиническая эффективность различных методов лечения рака простаты в зависимости от стадии, %
Примечение: *ТУР – трануретральная резекция предстательной железы
 
Оставшиеся 8 % больных имели выраженные сопутствующие заболевания, делавшие применение указанных методик чрезмерно опасным, либо воздержались от предложенной тактики по личным, немедицинским причинам. Эта группа пациентов получала консервативное лечение, включающее антиандрогены и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона как в режиме монотерапии, так и в комбинации. Медикаментозное лечение рака простаты дает неплохие результаты по выживаемости и сравнительно хорошо переносится, так как используемые препараты, в отличие от цитостатиков и антиметаболитов, в терапевтических дозах не имеют собственной цитотоксичности. Однако фармакотерапия способна лишь затормозить прогрессирование заболевания, хотя иногда наблюдается частичное обратное развитие опухолевых очагов. Ни о какой радикальности здесь речи не идет, поэтому данная группа больных из настоящего экономического анализа выпадает.
 
Эффективность радикальных методик лечения, под которой в данной ситуации мы подразумевали пятилетнюю безрецидивную выживаемость, при I стадии рака простаты колебалась от 85 до 88 %, без достоверных различий.
 
При II стадии рака простаты радикальное лечение получили 89 % больных: 64 % перенесли радикальнуюпростатэктомию, 18 % − брахитерапию, 7 % − радикальную лучевую терапию. Пациентов с высоким операционно-анестезиологическим риском и отказавшихся от радикального лечения по личным причинам было 11 %. Эффективность радикальной простатэктомии составила 78 %, брахитерапии – 73 %, радикальной лучевой терапии – 67 %. Достоверные различия наблюдались лишь при сравнении групп пациентов, имевших разную стадию заболевания, но получавших лечение по одной методике (p < 0,05).
 
При III стадии рака простаты радикальное лечение проводилось у 28 % больных. Из них 9 % перенесли радикальную простатэктомию, оставшиеся 19 % − радикальную лучевую терапию. Брахитерапия при III стадиине выполняется в связи с невозможностью добиться радикального эффекта и высокой вероятностью послеоперационных осложнений. Между тем 10 % пациентов получили эндоскопическое оперативное лечение, носящее паллиативный характер и направленное на улучшение качества мочеиспускания, – трансуретральную резекцию простаты (3 %) и инцизию простаты (7 %). 
 
Значительной части пациентов на III стадии заболевания (62 %) проводилась только медикаментозная терапия.
 
Эффективность радикальной простатэктомии на этой стадии по сравнению со II стадией снижается до 57 %, радикальной лучевой терапии – до 51 %. Различия статистически достоверны (p < 0,05).
 
На IV стадии рака простаты радикальное лечение проводится лишь единичным больным (8 %). Выполнение простатэктомии становится технически неосуществимым. На радикальный эффект можно рассчитывать только при лучевом воздействии. Результаты такого лечения скромные – пятилетняя безрецидивная выживаемость не превышает 40 %. Практически все эти пациенты получали лекарственную терапию (92 %), некоторым выполнялись паллиативные операции (суммарно 24 %).
 
В среднем радикальному лечению рака простаты подверглись 47,8 % больных с гистологически подтвержденным диагнозом.
 
Переходим к оценке трудозатрат на выявление пациентов, пригодных к радикальному лечению рака простаты, применительно к каждой стадии заболевания (табл. 3). При I стадии рака простаты для выявления одного пациента, подлежащего радикальному лечению, требуется 4840,3 УЕТ врача и 12 761,7 УЕТ м/с, тогда как при II стадии − 2501,7 УЕТ врача и 12 761,7 УЕТ м/с. На поздних стадиях рака простаты вероятность выявления больного, для которого возможно радикальное лечение, сравнительно низка, поэтому трудозатраты на выявление таких больных резко возрастают: до 5301,2 УЕТ врача и 13 977,1 УЕТ м/с на III стадии и до 32 892,1 УЕТ врача и 86 721,6 УЕТ м/с на IV стадии.
 
Таблица 3. Трудозатраты на выявление одного пациента, подлежащего радикальному лечению, в зависимости от стадии рака простаты
 
В среднем на выявление одного кандидата на радикальное лечение рака простаты вне зависимости от стадии требуется 1211,1 УЕТ врача и 3193,1 УЕТ м/с. Выполнение простатэктомии, брахитерапии, радикальной лучевой терапии еще не означает излечения от заболевания. Всегда имеется вероятность рецидивов, гибели больного от осложнений, в том числе и в отдаленном периоде. Процент неудач радикального лечения растет по мере прогрессирования заболевания и, по нашим данным, составляет 13,3 %, 27,8 %, 46 % и 60 % соответственно при I, II, III, IV стадиях рака простаты. 
 
Учитывая эти данные, мы можем оценить трудозатраты на выявление пациентов, которые достигнут конечной точки, т.е. условного излечения, под которым мы подразумевали отсутствие рецидивов в течение пяти лет. Рецидивы рака простаты возможны и в более позднем периоде, но их вероятность, согласно экспертной оценке, не превышает 10 %. Как следствие, излечение считается «условным», а больного оставляют под динамическим наблюдением. Если пациент активно не предъявляет жалоб, то по истечении пятилетнего периода контроль сводится к ежегодному определению уровня ПСА.
 
В современной онкологической (онкоурологической) практике существуют различные критерии оценки эффективности радикального лечения рака простаты – в частности, общая и «опухолеспецифическая» выживаемость в течение пяти и десяти лет. 
 
В научной литературе встречаются сведения даже о пятнадцатилетней выживаемости [6]. Тем не менее, в данном исследовании мы остановились на пятилетней «опухолеспецифической» выживаемости как на наиболее легко контролируемом показателе.
 
На выявление одного пациента с I стадией рака простаты, которыйвпоследствииотнегоусловноизлечится, требуется 5582,8 УЕТ врача и 14 719,4 УЕТм/с (табл. 4). 
 
Таблица 4. Трудозатраты на выявление одного больного, который после радикального лечения не будет иметь рецидивов в течение 5 лет
 
При II стадии − 3441,2 УЕТ врача и 9072,8 УЕТ м/с. В случаях поздних стадий эффективность радикальных методик лечения существенно снижается. Пропорционально уменьшается и число пациентов, проживших после радикального лечения без рецидивов пять лет. 
 
Соответственно, отмечается и значительный рост трудозатрат на выявление таких больных − 9817,2 УЕТ врача и 25 883,5 УЕТм/с при III стадии; 82 230,1 УЕТ врача и 216 804,0 УЕТм/с при IV стадии.
 
На рис. 2 отчетливо видна тенденция к увеличению трудозатрат на больного, пригодного к радикальному лечению на поздних стадиях и получившего в дальнейшем ожидаемый эффект. 
 
Рис. 2. Трудозатраты на выявление одного больного раком простаты. 
1 – УЕТ на одного больного с определенной стадией; 
2 – УЕТ на одного больного, подлежащего радикальному лечению; 
3 – УЕТ на одного больного, получившего радикальное лечение и не имеющего рецидивов в течение 5 лет.
 
Согласно суммарной оценке (не зависящей от стадии рака простаты), вероятность выявления пациента, который условно излечится от рака простаты, составила 33,8 %. Используя ранее полученные данные о трудозатратах на выявление одного пациента, страдающего раком простаты, были оценены трудозатраты на выявление одного больного, который проживет после радикального лечения без рецидива минимум пять лет. Они составили 1712,7 УЕТ врача и 4515,7 УЕТм/с.
 
Обсуждение
 
Следует признать, что трудозатраты на поиск целевых пациентов достаточно велики. Они соизмеримы, а в ряде случаев и превосходят трудозатраты на непосредственное оказание специализированной урологической помощи, включая такие сложные вмешательства, как радикальная простатэктомия и имплантация радиоактивного материала в простату (брахитерапия).
 
Учитывая изложенное, необходимо определить возможные пути оптимизации затрат. Первым вариантом оптимизации затрат может быть изменение базового объема обследования. Это было бы наиболее эффективным решением проблемы, поскольку любые изменения в базовом объеме исследования сразу же переходят в разряд экономически значимых за счет высокой частоты выполнения. Однако, как уже отмечалось, объем базового обследования (определение уровня ПСА, осмотр уролога и т.д.) в рамках Программы предельно ограничен и его дальнейшее сокращение, скорее всего, приведет к утрате диагностической ценности всего алгоритма.
 
Поэтому остается альтернативный путь – увеличить вероятность выявления целевых пациентов посредством ужесточения критериев включения в исследование. Самымпростымилегкоисполнимымявляется возрастной критерий. В Программе ограничен только нижний предел – 50 лет, в то время как верхний не определен. 
 
Пациенты старческого возраста получают радикальное лечение рака простаты редко. Основной лимитирующий фактор − сопутствующие заболевания, среди которых лидирующие позиции занимает сердечно-сосудистая патология. Кроме того, в онкологической практике существует установка предлагать радикальные методики лечения рака простаты лишь тем пациентам, предполагаемый срок жизни которых превышает 10 лет. Поэтому целесообразно ограничить верхнюю возрастную планку примерно 70 или 75 годами. Конкретную цифру необходимо специально рассчитывать и обосновывать. Нарушения прав пациента при этом не происходит, так как сохранным больным пожилого и старческого возраста доступно обследование и вне Программы.
 
Абсолютно нецелесообразно и экономически неэффективно ставить такую задачу, как поиск пациентов с I стадией рака простаты. Трудозатраты на выявление таких больных неприемлемо высоки, а прирост эффективности лечения по сравнению со II стадией незначителен. Если и уточнять стадию, то единственным экономически оправданным вариантом является формулировка «I или II стадия». Однако сразу же возникает вопрос: «А что делать с остальными больными?» Разумеется, их тоже придется обследовать и какую-то часть оперировать, так что дальнейшие трудозатраты вряд ли сильно сократятся.
 
Есть и принципиально другая стратегия. Сущность ее заключается в обратном − не вводить ограничения, а, наоборот, максимально расширить показания и усилить активность выполнения Программы. Поскольку рак простаты в большинстве случаев прогрессирует сравнительно медленно, расчет делается на выявление всех больных на поздних стадиях в максимально короткий срок. После этого количество таких пациентов должно неминуемо сократиться, а, значит, возрастет удельный вес больных, имеющих I или II стадию рака простаты, при этом бóльшая часть из них получит радикальное лечение и выживет. Следовательно, продуктивность (КПД) Программы возрастет.
 
Указанные пути оптимизации затрат на выявление пациентов с раком простаты, подлежащих радикальному лечению, в равной степени имеют право на существование. Первый путь является технически более простым и не требует серьезных затрат на свое осуществление. Второй путь дорогостоящий предъявляет особые требования к организации лечебно-диагностического процесса во всех ЛПУ города. Однако в случае его успеха проблему ранней диагностики рака простаты можно будет считать решенной.
 
Выбор того или иного пути является прерогативой руководства здравоохранения города.
 
Литература:
 
1. Максимов В.А., Давыдова Е.Н., Камалов А.А. Некоторые аспекты организации ранней диагностики рака предстательной железы в городе Москве. III Всероссийская конференция «Мужское здоровье». Материалы конференции. – М., 2006. – С. 148.
2. Максимов В.А., Давыдова Е.Н., Камалов А.А. Особенности организации диспансеризации по раннему выявлению заболеваний предстательной железы в городе Москве. III Всероссийская конференция «Мужское здоровье». Материалы конференции. – М., 2006. – С. 149–150.
3. Ситников Н.В. Профилактика осложнений и ранняя реабилитация больных после радикальной простатэктомии. Дисс. д.м.н. – М., 2008. – С. 313.
4. Максимов В.А., Авксентьева М.В., Яровой С.К., Москалева Н.Г. Экономические аспекты ранней диагностики заболеваний предстательной железы в городе Москве. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2012; №3–4: 45–50.
5. Лопаткин Н.А., Максимов В.А., Ходырева Л.А., Давыдова Е.Н. Оптимизация ранней диагностики заболеваний предстательной железы в условиях мегаполиса. Урология. 2009; №5: 50–54.
6. Фадеев А.А. Рак предстательной железы: этиология, диагностика, лечение. Вестник РНЦРР МЗ РФ, № 9. Интернет-версия: http: // vestnic.rncrr.ru/ vestnic/ v 9/ papers/ fadeev_v9.htm.